注册备案人注意了,这两大医疗器械审查指导原则正在征求意见中!

2021
09/16

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来源:CMDE

近日,国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布了两则征求意见稿,分别为《医疗器械产品技术要求编写注册审查指导原则(2021年修订)(征求意见稿)》(以下简称“技术原则”)和《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则(征求意见稿)》(以下简称“临床原则”)。《技术原则》适用于申请医疗器械注册或备案的医疗器械产品,《临床原则》适用于以产品注册为目的开展的医疗器械临床试验,皆事关医疗器械注册备案人。


医疗器械产品技术要求编写

注册审查指导原则

(征求意见稿)


为提高医疗器械技术审评的规范性和科学性,指导医疗器械产品技术要求(以下简称技术要求)的格式及内容编写,结合当前监管实际,根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》等要求,制定本指导原则。

一、适用范围

本指导原则适用于申请医疗器械注册或备案的医疗器械产品。


本指导原则仅对技术要求的内容提出了一般的要求,不对具体产品、具体要求进行限定,指导原则中给出的示例仅供参考,相关监管机构及申请人应根据具体情形进行细化。


二、基本要求

(一)医疗器械产品技术要求的编制应符合国家相关法律法规。


(二)医疗器械产品技术要求中应采用规范、通用的术语。如涉及特殊的术语,需提供明确定义,并写到“术语”部分。明确直接采用相关标准、指导原则或其他公认术语的,不需在技术要求中重复列明。不允许使用与上述术语相同名称但改变了原意的自定义术语。


(三)医疗器械产品技术要求中的检验方法各项内容的编号原则上应和性能指标各项内容的编号相对应。


(四)医疗器械产品技术要求中的文字、数字、公式、单位、符号、图表等应符合相关标准化要求。


(五)如医疗器械产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典等,应保证其有效性,并注明相应标准的编号和年号以及中国药典的版本号。


三、主要内容

医疗器械产品技术要求的内容一般包括产品名称、规格型号及其划分说明、性能指标、检验方法及附录(如适用)。


(一)产品名称。产品技术要求中的产品名称应使用中文,并与申请注册(备案)的中文产品名称相一致。


(二)产品型号/规格及其划分说明。产品技术要求中应明确产品型号和/或规格,以及其划分的说明。说明产品灭菌或非灭菌供货状态。

对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品,应明确各型号及各规格之间的主要区别(必要时可附相应图示进行说明)。对于型号/规格的表述文本较大的可以在附录中列明。

对包含软件的产品,应明确软件发布版本和软件版本命名规则、软件运行环境。


(三)性能指标。

1. 技术要求中的性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标。产品设计开发中的评价性内容、研究性内容原则上不在产品技术要求中制定。

2. 技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准,如产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致,申请人、备案人应当提出不适用强制性标准的说明,并提供相关资料。

3. 产品技术要求中的性能指标应明确具体要求,不应以“见随附资料”“按供货合同”等形式提供。


(四)检验方法。检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用适用的已建立标准方法的检验方法,使用新开发的方法或采用未经验证的方法之前,应进行方法学研究,以确保检验方法的科学性、准确性、可重现性和可操作性。

必要时,检验方法还需明确样品的制备方法。

对于体外诊断试剂类产品,检验方法中还应明确说明采用的参考品/标准品、样本制备方法、试验次数、计算方法。


(五)附录。

对于第三类体外诊断试剂类产品,产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺要求。

对于医疗器械产品某些描述性特性内容,必要时可在附录中注明,如原材料、生产工艺、主要安全特征、更为详尽的结构描述、关键的技术规格、关键的设计相关信息、关键部件信息等。 


(六)医疗器械产品技术要求编号为相应的注册证号(备案号)。拟注册(备案)的产品技术要求编号可留空。


四、一般要求

根据《医疗器械注册管理办法》等文件规定,技术要求中的指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性相关的指标。

一般认为,可进行客观判定的指标一般为可量化或可客观描述等的指标。例如,这种属性是可以直接通过一个经过确定的或验证其特性值的试验方法进行验证,直接获得数据结果的特征。


例如,血液透析器产品重要功能是对目标物质的清除,该性能可直接通过对目标物质清除效果获得相应数据,因此宜在技术要求规定,以表征其主要功能性;血管内导管产品要求其在使用过程中必须保持无泄漏的要求,因此技术要求中需要规定产品无泄漏要求,并给出客观、科学的试验方法,保证在规定条件下产品无泄漏;输液泵重要的功能是输液流速和对应的精确度,技术要求中宜规定上述指标,同时应按照规定的方法进行验证以保证产品在临床中有效应用;影像型超声诊断设备成像分辨力是图像质量的重要技术指标,技术要求中宜规定该指标,并给出客观、科学的试验方法,以保证产品性能满足其宣称的功能性要求。


而以下内容不建议在技术要求性能指标中规定:

(一)研究性及评价性内容

评价性内容一般指的是对产品所规定目标的适宜性、充分性和/或有效性的评价,这种评价一般既可采用多个试验综合评价,也可以采用历史数据、已上市产品信息等多种方法或数据进行综合评定。

例如,生物相容性评价项目一般认为属于评价性项目,是因为对产品生物相容性的评定既可以采用多个生物学试验综合判断,也可以采用结合历史数据、已上市产品信息等多种数据信息进行比对方式对其生物相容性进行判断,必要时还可以采用化学分析的方法结合毒理学数据进行判定。

再如,医用电器环境要求是评价产品在各种工作环境和模拟贮存、运输环境下的适应性,一般认为属于稳定性评价项目。可以制定不同的气候环境条件和机械环境条件来进行试验,或通过对关键部件的试验来评价整机的情况,也可以通过已上市同类产品比对方式进行判断。

其他评价性项目还包括病毒灭活效果评价、免疫原性评价等内容。


研究性内容一般是为了研究产品特点而开展的试验或验证,或者在产品设计开发阶段为了确定产品某一特定属性而开展的验证性活动。

例如,产品有效期研究属于为了确定产品有效期而开展的研究。对于无源医疗器械产品而言,需要设定好研究条件,例如温度、湿度等,根据设定好的老化条件并根据老化后产品性能、包装等数据进行研究,最后还要根据前期设置好的试验条件计算后获得其有效期。对于有源医疗器械而言,可以对该产品进行使用状态列举,完整分析出临床使用的情况,直接进行产品的实时老化试验或者加速老化试验;也可以将产品(系统)分解为不同子系统/部件的方式进行评价,应详细分析分解关系,在此基础上通过不同的分解方式(如将产品分为关键部件及非关键部件等)确定产品的使用期限。

除此之外,其他研究性内容还包括灭菌研究、疲劳研究、体外降解研究等。


(二)非成品相关内容

技术要求规定的是成品相关性能,原材料、半成品、中间控制环节性能特征一般不建议在技术要求中体现。例如,某些原材料的力学性能、生物相容性、化学性能等。


(三)对产品安全有效性不产生实质性影响内容

为避免技术要求性能指标中载入过多非关键项目,建议技术要求中宜减少某些对产品安全有效性不产生实质性影响的非关键项目要求。

例如,对某些产品安全有效性影响较小的尺寸等可不列入产品性能指标,仅作为描述产品特征在技术要求体现。比如,胸腔吸引导管产品主要关注其畅通性等,导管长度只要确保能有效连接吸引装置及使用端,并保证连接牢固即可,长度信息可作为产品非关键特性的描述性信息在技术要求体现。但某些产品的某些尺寸信息除外,例如血管支架产品的长度、外径等对其安全有效性产生重要影响,宜在技术要求性能指标中规定。


医疗器械临床试验数据递交

要求注册审查指导原则

(征求意见稿)


一、前言

医疗器械临床试验数据是评价医疗器械安全有效性的重要支持性资料之一。规范地收集、整理、分析和递交医疗器械临床试验数据有助于提高临床试验实施和管理质量,同时有利于监管机构快速、高效的掌握临床试验的开展情况,提高审评效率。


为促进临床试验信息和数据互通,指导注册申请人规范递交临床试验数据及相关资料,帮助更好地开展临床评价资料审评相关工作,制定本指导原则。


本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则的相关内容也将进行相应的调整。


二、适用范围

本指导原则适用于以产品注册为目的开展的医疗器械临床试验,不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂临床试验,亦不适用于真实世界研究。本指导原则仅涉及临床试验数据递交相关内容,不涉及临床试验过程中数据管理相关要求。


三、基本原则

临床试验数据递交时应遵循“真实”“可追溯”和“易读”三项基本原则。

“真实”是指递交的临床试验数据应与实际病例报告表(Case Report Form,CRF)中记录的数据一致。数据录入过程中,不应擅自更改数据。如确实发现CRF表或原始记录存在异常值或笔误,应通过有记录的形式(如Query质疑程序)通知研究者,在原始记录经过研究者签字确认修改后,方可更新数据。

“可追溯”是指按照注册申请人提交的数据和代码,可从原始数据库重现形成分析数据库、临床试验报告中的统计结果,重现形成的数据和统计结果与注册申请人提交的内容一致。

“易读”是指审阅者熟悉和掌握所递交数据变量及其结构关系、实现统计分析复验的容易程度。按照本指导原则相关规范要求递交临床试验数据有助于提高易读性。


四、临床试验数据相关资料及其说明

医疗器械临床试验数据相关资料通常包括原始数据库、分析数据库、说明性文件和程序代码,以下对各申报资料具体格式和内容提出要求。注册申请人亦可参照临床数据交换标准协会(Clinical Data Interchange Standards Consortium,  CDISC)标准递交数据。

外文资料提供中文翻译件时,需注意对于原始和分析数据集,至少应翻译变量标签、观测值中的描述性文本(如不良事件描述等)。


(一)原始数据库

原始数据库中的数据通常来源于CRF表。原始数据库中的数据应与CRF表中的数据保持一致,缺失的数据不应进行填补。


原始数据库通常由多个不同的原始数据集组成,单个原始数据集是相同主题下多个变量的集合,这些变量的观测值共同形成该原始数据集,例如,人口学资料数据集可包括年龄、性别、身体质量指数(Body Mass Index, BMI)等。不同临床试验涉及的原始数据库不完全相同。单个原始数据集应收集相同主题下的变量,不建议将不同主题的变量集合形成一个原始数据集,例如,膝关节Lysholm评分和IKDC2000评分相关变量建议分别形成两个原始数据集。


各数据集需包括受试者唯一标识变量,以实现同一受试者不同数据集观测值的关联。如涉及不同访视时间点观测的数据,应使用访视时间变量进行标识。例如,术后3个月和6个月心脏超声相关观测值,访视时间标识变量可命名为Visit_3、Visit_6等进行区分。若涉及两个及两个以上临床试验,数据集中需包括临床研究标识变量。


数据集和变量命名应遵循“易读”的原则,建议在对其命名时参考数据集或变量的英文或拼音,通过名称即可联想到该命名的实际含义。例如,可参考Medical History将病史数据集命名为MH,参考Concomitant Medication将合并用药数据集命名为CM,将变量“性别”命名为Gender,变量“受试者姓名缩写”命名为sub_abbr等。名称最大长度为8字节。若临床试验采用了随机分组,原始数据库中应包含随机号等变量。


(二)分析数据库

分析数据库是为便于统计分析形成的数据库,用于产生临床试验报告中的统计结果(包括基线、疗效和安全性指标统计分析等)。分析数据库主要包括原始数据库中的变量数据和按照一定规则(如缺失值填补、量表子项评分加和等)使用原始数据库变量数据衍生的数据。


分析数据库通常由多个不同的数据集组成,其中的数据集一般与临床试验报告中的统计结果项相对应。例如,临床试验报告中NIHSS评分统计结果可对应专门的分析数据集,该分析数据集是为了生成NIHSS评分统计结果而专门创建的,包含生成该统计结果的全部变量数据,其他不相关变量数据不纳入到该数据集中。为了便于统计分析复验,分析数据集中的变量应具有可追溯性,变量结构应清晰,不需繁琐的数据前处理即可开展统计分析。


分析数据集可基于其产生的相应统计结果进行命名,例如,生成不良事件比较结果的数据集可称为ad_ae(不良事件分析数据集)。建议在分析数据集名称中加入ad(analysis data)前缀,以标识该数据集为分析数据集。

变量命名和变量长度同原始数据库要求。注意明确不同分析集(如全分析集、符合方案集和安全集等)标识变量,以及形成数据库过程中产生的系统变量(如有),如序号、时间等。


(三)说明性文件

1.数据说明文件

数据说明文件用于描述原始数据库和分析数据库的内容和结构,是帮助监管机构快速掌握各数据库中各数据集、变量及其相互间的结构关系,实现准确理解递交数据内容和统计分析复验的重要工具。

建议采用Excel文件,以表格的形式列明原始数据库和分析数据库中所含的数据集、变量、标签、赋值及其对应关系,具体可参考附录1《变量说明性文件示例》。为了便于审阅,数据集和变量应具有相应的中文标签,标签长度不宜过长。若使用了外部词典(如MedDRA),应明确使用的外部字典名称和版本号。

分析数据库说明文件需列明衍生变量的生成规则,明确涉及到的变量和计算方法。例如,对缺失值的填补,应明确填补方法,填补的程序代码也应提供。

注册申请人应说明原始和分析数据集所用编码(如UTF-8、EUC-CN等),以避免所递交的数据集出现乱码的情形。


2.程序代码使用说明文件

程序代码使用说明文件用来解释说明程序代码文件使用方法,包括使用代码文件时是否需修改以及如何修改程序代码,同时,以表格形式列明各统计结果所使用到的代码文件和数据集文件名称。


3.注释病例报告表

相对于空白CRF,注释CRF增加了注释内容,反映了数据库中变量与CRF表信息收集的对应关系。例如,在性别空白处注释变量名称Gender。利用注释CRF,审阅者可直观地查阅各变量在CRF表中的位置,可核对是否存在遗漏而未被纳入原始数据库中的重要变量数据。


4.其他说明性文件

除以上说明性文件外,鼓励注册申请人提交其他有利于审评人员快速了解临床试验数据库内容和结构的说明性文件(如概览性文件、其他特殊情况说明文件等)。


(四)程序代码

需递交的代码主要包括:生成随机化编码的代码、用于原始数据库生成分析数据库的代码、分析数据库生成统计结果的代码等,用于调整格式或生成表格的相关代码不需递交。递交的代码应符合通常的编程格式和编程规范,结构清晰明了,易于阅读。代码中以中文注释的形式描述不同过程步的目的以及其他需解释的内容。代码若涉及宏程序,宏程序代码也需提供。应避免提交复杂嵌套的宏程序,如果提交了复杂嵌套的宏程序,应充分验证以确保在不同的计算机系统环境中均可运行该程序。


五、递交方式

所有的文件(原始数据库、分析数据库、说明性文件和代码)按照指定的文件夹结构存放在一个总文件夹中(见附录2)。


原始数据库和分析数据库建议采用XPT数据传输格式进行递交,如果一个XPT文件包含一个数据集,XPT文件名需与数据集名称保持一致。如果一个XPT文件包含多个数据集,需注意避免将来自原始数据库和分析数据库的数据集放在同一个XPT文件中。建议采用XPT第5版本(简称XPT V5)或以上版本作为数据递交格式。


数据说明文件可采用PDF、Word、Excel等文件格式,其中变量词典建议采用Excel文件,注释病例报告表建议采用PDF文件。

程序代码建议采用TXT文件格式。


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关键词:
医疗器械,数据集,数据库,文件,技术,代码,临床,试验,指标

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