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静脉溶栓在中国缺血性卒中患者真实世界疗效如何？基于TIMS-China数据解读

2021

09/15

LittleAxe

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rt-PA静脉溶栓在中国人群的表现如何？一起来看看。

rt-PA静脉溶栓在中国人群的表现如何？一起来看看。

急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开通阻塞血管，挽救缺血半暗带。阿替普酶（rt-PA）可溶解血液纤维凝块，使闭塞的血管再通，已在诸多国家获得AIS一线治疗药物的批准，并列入了治疗指南[1-2]。

中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（TIMS-China）是一项大型多中心前瞻性卒中登记性研究[3]，在2007年5月至2012年4月期间从全国67家中心共纳入了1440例接受静脉注射rt-PA的中国AIS患者，TIMS-China收集了患者的临床特征、静脉溶栓治疗、脑部计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等数据。基于TIMS-China发表的一系列研究，也进一步验证了静脉注射rt-PA在我国缺血性卒中人群中真实世界的疗效和安全性。

“全能选手”——rt-PA

在不同卒中亚型中均疗效良好

rt-PA治疗AIS的疗效已得到多项研究的验证，但此前尚不清楚在不同卒中亚型之间是否存在疗效差异，特别是缺少治疗隐源性卒中（CS）的安全性和有效性数据。一项基于TIMS-China数据对不同卒中亚型患者进行疗效分析的研究^[4]，共纳入1118例患者，131例（11.7%）为CS，主要结局指标为7天内症状性颅内出血（sICH）的比例，和治疗90天内的死亡率和预后情况。

研究结果显示，CS和其他确定原因组的sICH比例未见明显差异（P>0.05）。CS组第90天时达到良好预后[改良Rankin评分（mRS）：0-1]的比例是大动脉粥样硬化（LAA）组的1.6倍（63.78% vs. 44.41%；OR：1.664；95%CI：1.069-2.589；P=0.0241）（图1）。此外，各亚组之间第7天和第90天的死亡率没有显著差异。该研究表明，静脉注射rt-PA治疗CS与治疗其它亚型同样取得了较好的疗效，是一种安全有效的方法。

图1：不同卒中亚型的90天mRS评分情况（CE：心源性栓塞；Other，其他确定原因型；SAO：小动脉闭塞型）

我国脑卒中患者中有30%为轻型缺血性卒中，因此轻型缺血性卒中也是临床上重点关注的脑卒中类型。一项基于TIMS-China和中国卒中登记研究（CNSR）的分析显示，轻型缺血性卒中患者也能受益于rt-PA治疗^[3]。该研究纳入了134例接受rt-PA治疗的轻型卒中患者与249名未接受rt-PA治疗的轻型卒中患者，比较了两组间在轻型卒中发生3个月后的结局指标。

研究显示，rt-PA治疗组3个月时功能预后良好（mRS 0-1）的患者占77.6%（图2），而未治疗组为69.5%（OR：1.48；95%CI：0.91-2.43；P=0.12），尽管总体差异没有统计学意义，但接受rt-PA治疗的患者有较好的预后趋势。接受rt-PA治疗的患者死亡率为1.5%，而未接受rt-PA治疗的患者死亡率为1.2%（OR：1.00；95%CI：0.16-6.14；P=1.00），两组死亡率无显著差异。这表明与未接受rt-PA治疗的患者相比，接受rt-PA治疗的轻型脑卒中患者预后改善更大，且未增加死亡率风险。

图2：在接受或不接受rt-PA治疗的轻度缺血性卒中患者中，第3个月的mRS评分情况

在根据卒中亚型进行的亚组分析中，接受静脉注射rt-PA的LAA亚型患者在第3个月时功能预后良好（mRS 0-1）的比例为80.5%，而未接受静脉注射rt-PA的LAA亚组患者3个月功能预后良好比例仅为65.1%（OR：2.19；95%CI：1.14-4.21：P=0.02），并且LAA亚组相对于其它亚型接受rt-PA治疗后获益更多（图3）。

图3：rt-PA 治疗不同亚型轻度卒中患者的优势比

（SVO：小血管闭塞；UD：未确定原因）

标准剂量 vs. 低剂量，

该如何合理选择？

出于降低治疗成本等考虑，可能会有医生选择低剂量的rt-PA进行溶栓治疗。关于rt-PA使用剂量的问题，有研究证明^[5]，标准剂量静脉注射rt-PA治疗AIS相比于低剂量rt-PA治疗，在不增加症状性颅内出血风险的情况下有更好的预后。该研究纳入TIMS-China数据库中919例患者，比较了0.5-0.7、0.7-0.85、0.85-0.95mg/kg这三个不同剂量组（标准剂量为0.9mg/kg，0.85-0.95mg/kg为标准剂量组）的预后与不良反应情况。

结果显示，三组之间死亡率（5.41% vs. 8.66% vs. 7.36%；P=0.695）和sICH比例（0% vs. 3.82% vs. 1.46%；P=0.106）没有显著差异，且标准剂量组疗效更好，在90天时，0.5-0.7mg/kg组mRS 0-1的比例显著低于0.85-0.95mg/kg组（41.89% vs. 53.83%；OR=0.58；P=0.031），0.7-0.85mg/kg组mRS 0-2的比例也显著低于0.85-0.95mg/kg组（54.33% vs. 64.51%；OR=0.66；P=0.034）（图4）。这表明，与低剂量rt-PA相比，标准剂量静脉注射rt-PA治疗AIS不会增加sICH，并且疗效更好。

图4：不同剂量组第90天mRS评分情况

在另一项基于TIMS-China的研究中，同样比较了标准剂量与低剂量静脉注射rt-PA的疗效与安全性^[6]，这项分析共纳入554例患者，分为标准剂量组（0.85-0.95mg/kg，494例）和低剂量组（0.5-0.7mg/kg，60例）。

分析结果显示，低剂量组与标准剂量组sICH的发生率分别为3.33%和2.23%（P=0.3467）。低剂量组与标准剂量组在第90天独立功能预后改善（mRS 0-2）的比例分别为36.67%和52.43%（OR=0.49；P=0.0204），第90天mRS 0-1的比例分别为28.33%和42.31%（OR=0.56；P=0.0754），这同样表明，标准剂量静脉注射rt-PA相对于低剂量不会增加sICH的发生率，且能带来更好的疗效。

静脉溶栓安全性良好，

无症状出血转化并不影响预后

在分析静脉注射rt-PA安全性的研究中^[7]，发现溶栓相关无症状出血性转化（AHT）不会影响患者短期和长期的临床结果。这项研究总共纳入904例患者，根据临床和影像学诊断，将患者分为AHT组和非出血性转化组。

研究显示，89例（9.6%）患者溶栓后24-36h内出现AHT。与非出血性转化组的患者相比，这些出现AHT的患者在90天的死亡率、90天mRS（0-1）等结局指标方面均无显著差异（表1）。这表明使用rt-PA出现溶栓相关的AHT不会使得短期和长期的临床结果恶化。

表1：rt-PA静脉溶栓后，AHT组和非出血性转化组功能结局比较

小结：

溶栓治疗仍是现阶段AIS患者最有效、且相对安全的临床治疗方法[8]，自1995年美国NINDS研究公布以来，rt-PA静脉溶栓一直是实现早期血管再通的标准治疗，其对于不同AIS亚型的良好疗效也得到了证实。基于TIMS-China的多项研究同样显示，rt-PA在中国AIS人群中各亚组疗效均良好，标准剂量使用相对于低剂量不会增加sICH且疗效更好。这些中国卒中人群中的真实世界疗效证据也为我国rt-PA的使用增添了更多信心，rt-PA作为AIS领域静脉溶栓治疗的指南用药，相信会持续给更多AIS患者带来获益。

参考文献：

[1]彭斌,吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51（09):666-682.

[2]Powers W J, Rabinstein A A, Ackerson T, et al. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2018, 49（3): e46-e99.

[3]Chen W, Pan Y, Zhao X, et al. Intravenous thrombolysis in Chinese patients with different subtype of mild stroke: thrombolysis in patients with mild stroke[J]. Scientific reports, 2017, 7（1): 1-6.

[4]Fan Y, Liao X, Pan Y, et al. Intravenous thrombolysis is safe and effective for the cryptogenic stroke in China: Data from the Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China （TIMS-China)[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2019, 28（1): 220-226.

[5]Liao X, Wang Y, Pan Y, et al. Standard-dose intravenous tissue-type plasminogen activator for stroke is better than low doses[J]. Stroke, 2014, 45（8): 2354-2358.

[6]Liu M, Pan Y, Zhou L, et al. Low-dose rt-PA may not decrease the incidence of symptomatic intracranial haemorrhage in patients with high risk of symptomatic intracranial haemorrhage[J]. Neurological research, 2019, 41（5): 473-479.

[7]Jia W, Liao X, Pan Y, et al. Thrombolytic-related asymptomatic hemorrhagic transformation does not deteriorate clinical outcome: data from TIMS in China[J]. Plos one, 2015, 10（11): e0142381.

[8]姚嘉嘉,卢祖能.急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓治疗新进展[J].卒中与神经疾病,2021,28（03):355-358