静脉溶栓在中国缺血性卒中患者真实世界疗效如何?基于TIMS-China数据解读

2021
09/15

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LittleAxe
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rt-PA静脉溶栓在中国人群的表现如何?一起来看看。

 


急性缺血性卒中(AIS)治疗的关键在于尽早开通阻塞血管,挽救缺血半暗带。阿替普酶(rt-PA)可溶解血液纤维凝块,使闭塞的血管再通,已在诸多国家获得AIS一线治疗药物的批准,并列入了治疗指南[1-2]。

中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究(TIMS-China)是一项大型多中心前瞻性卒中登记性研究[3],在2007年5月至2012年4月期间从全国67家中心共纳入了1440例接受静脉注射rt-PA的中国AIS患者,TIMS-China收集了患者的临床特征、静脉溶栓治疗、脑部计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等数据。基于TIMS-China发表的一系列研究,也进一步验证了静脉注射rt-PA在我国缺血性卒中人群中真实世界的疗效和安全性。

“全能选手”——rt-PA

在不同卒中亚型中均疗效良好


rt-PA治疗AIS的疗效已得到多项研究的验证,但此前尚不清楚在不同卒中亚型之间是否存在疗效差异,特别是缺少治疗隐源性卒中(CS)的安全性和有效性数据。一项基于TIMS-China数据对不同卒中亚型患者进行疗效分析的研究[4],共纳入1118例患者,131例(11.7%)为CS,主要结局指标为7天内症状性颅内出血(sICH)的比例,和治疗90天内的死亡率和预后情况。

研究结果显示,CS和其他确定原因组的sICH比例未见明显差异(P>0.05)。CS组第90天时达到良好预后[改良Rankin评分(mRS):0-1]的比例是大动脉粥样硬化(LAA)组的1.6倍(63.78% vs. 44.41%;OR:1.664;95%CI:1.069-2.589;P=0.0241)(图1)。此外,各亚组之间第7天和第90天的死亡率没有显著差异。该研究表明,静脉注射rt-PA治疗CS与治疗其它亚型同样取得了较好的疗效,是一种安全有效的方法。

图1:不同卒中亚型的90天mRS评分情况 CE:心源性栓塞;Other,其他确定原因型;SAO:小动脉闭塞型)

我国脑卒中患者中有30%为轻型缺血性卒中,因此轻型缺血性卒中也是临床上重点关注的脑卒中类型。一项基于TIMS-China和中国卒中登记研究(CNSR)的分析显示,轻型缺血性卒中患者也能受益于rt-PA治疗[3]。该研究纳入了134例接受rt-PA治疗的轻型卒中患者与249名未接受rt-PA治疗的轻型卒中患者,比较了两组间在轻型卒中发生3个月后的结局指标。

研究显示,rt-PA治疗组3个月时功能预后良好(mRS 0-1)的患者占77.6%(图2),而未治疗组为69.5%(OR:1.48;95%CI:0.91-2.43;P=0.12),尽管总体差异没有统计学意义,但接受rt-PA治疗的患者有较好的预后趋势。接受rt-PA治疗的患者死亡率为1.5%,而未接受rt-PA治疗的患者死亡率为1.2%(OR:1.00;95%CI:0.16-6.14;P=1.00),两组死亡率无显著差异。这表明与未接受rt-PA治疗的患者相比,接受rt-PA治疗的轻型脑卒中患者预后改善更大,且未增加死亡率风险。

图2:在接受或不接受rt-PA治疗的轻度缺血性卒中患者中,第3个月的mRS评分情况

在根据卒中亚型进行的亚组分析中,接受静脉注射rt-PA的LAA亚型患者在第3个月时功能预后良好(mRS 0-1)的比例为80.5%,而未接受静脉注射rt-PA的LAA亚组患者3个月功能预后良好比例仅为65.1%(OR:2.19;95%CI:1.14-4.21:P=0.02),并且LAA亚组相对于其它亚型接受rt-PA治疗后获益更多(图3)。

图3:rt-PA 治疗不同亚型轻度卒中患者的优势比
(SVO:小血管闭塞;UD:未确定原因)

标准剂量 vs. 低剂量,

该如何合理选择?


出于降低治疗成本等考虑,可能会有医生选择低剂量的rt-PA进行溶栓治疗。关于rt-PA使用剂量的问题,有研究证明[5],标准剂量静脉注射rt-PA治疗AIS相比于低剂量rt-PA治疗,在不增加症状性颅内出血风险的情况下有更好的预后。该研究纳入TIMS-China数据库中919例患者,比较了0.5-0.7、0.7-0.85、0.85-0.95mg/kg这三个不同剂量组(标准剂量为0.9mg/kg,0.85-0.95mg/kg为标准剂量组)的预后与不良反应情况。

结果显示,三组之间死亡率(5.41% vs. 8.66% vs. 7.36%;P=0.695)和sICH比例(0% vs. 3.82% vs. 1.46%;P=0.106)没有显著差异,且标准剂量组疗效更好,在90天时,0.5-0.7mg/kg组mRS 0-1的比例显著低于0.85-0.95mg/kg组(41.89% vs. 53.83%;OR=0.58;P=0.031),0.7-0.85mg/kg组mRS 0-2的比例也显著低于0.85-0.95mg/kg组(54.33% vs. 64.51%;OR=0.66;P=0.034)(图4)。这表明,与低剂量rt-PA相比,标准剂量静脉注射rt-PA治疗AIS不会增加sICH,并且疗效更好。

图4:不同剂量组第90天mRS评分情况

在另一项基于TIMS-China的研究中,同样比较了标准剂量与低剂量静脉注射rt-PA的疗效与安全性[6],这项分析共纳入554例患者,分为标准剂量组(0.85-0.95mg/kg,494例)和低剂量组(0.5-0.7mg/kg,60例)。

分析结果显示,低剂量组与标准剂量组sICH的发生率分别为3.33%和2.23%(P=0.3467)。低剂量组与标准剂量组在第90天独立功能预后改善(mRS 0-2)的比例分别为36.67%和52.43%(OR=0.49;P=0.0204),第90天mRS 0-1的比例分别为28.33%和42.31%(OR=0.56;P=0.0754),这同样表明,标准剂量静脉注射rt-PA相对于低剂量不会增加sICH的发生率,且能带来更好的疗效。

静脉溶栓安全性良好,

无症状出血转化并不影响预后


在分析静脉注射rt-PA安全性的研究中[7],发现溶栓相关无症状出血性转化(AHT)不会影响患者短期和长期的临床结果。这项研究总共纳入904例患者,根据临床和影像学诊断,将患者分为AHT组和非出血性转化组。

研究显示,89例(9.6%)患者溶栓后24-36h内出现AHT。与非出血性转化组的患者相比,这些出现AHT的患者在90天的死亡率、90天mRS(0-1)等结局指标方面均无显著差异(表1)。这表明使用rt-PA出现溶栓相关的AHT不会使得短期和长期的临床结果恶化。

表1:rt-PA静脉溶栓后,AHT组和非出血性转化组功能结局比较

小结:

溶栓治疗仍是现阶段AIS患者最有效、且相对安全的临床治疗方法[8],自1995年美国NINDS研究公布以来,rt-PA静脉溶栓一直是实现早期血管再通的标准治疗,其对于不同AIS亚型的良好疗效也得到了证实。基于TIMS-China的多项研究同样显示,rt-PA在中国AIS人群中各亚组疗效均良好,标准剂量使用相对于低剂量不会增加sICH且疗效更好。这些中国卒中人群中的真实世界疗效证据也为我国rt-PA的使用增添了更多信心,rt-PA作为AIS领域静脉溶栓治疗的指南用药,相信会持续给更多AIS患者带来获益。

参考文献:

[1]彭斌,吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(09):666-682.
[2]Powers W J, Rabinstein A A, Ackerson T, et al. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2018, 49(3): e46-e99.
[3]Chen W, Pan Y, Zhao X, et al. Intravenous thrombolysis in Chinese patients with different subtype of mild stroke: thrombolysis in patients with mild stroke[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 1-6.
[4]Fan Y, Liao X, Pan Y, et al. Intravenous thrombolysis is safe and effective for the cryptogenic stroke in China: Data from the Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China (TIMS-China)[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2019, 28(1): 220-226.
[5]Liao X, Wang Y, Pan Y, et al. Standard-dose intravenous tissue-type plasminogen activator for stroke is better than low doses[J]. Stroke, 2014, 45(8): 2354-2358.  

[6]Liu M, Pan Y, Zhou L, et al. Low-dose rt-PA may not decrease the incidence of symptomatic intracranial haemorrhage in patients with high risk of symptomatic intracranial haemorrhage[J]. Neurological research, 2019, 41(5): 473-479.

[7]Jia W, Liao X, Pan Y, et al. Thrombolytic-related asymptomatic hemorrhagic transformation does not deteriorate clinical outcome: data from TIMS in China[J]. Plos one, 2015, 10(11): e0142381.

[8]姚嘉嘉,卢祖能.急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓治疗新进展[J].卒中与神经疾病,2021,28(03):355-358

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关键词:
剂量,患者,研究,疗效,治疗

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