原发性高草酸尿症 3 型

2021
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Primary Hyperoxaluria Type 3Dawn S Milliner, MD, Peter C Harris, PhD, and John C Lieske, MD.Author Information Initial Posting: September 24, 2015.

原发性高草酸尿症 3 型



 

Summary

1.临床特征  原发性高草酸尿症 3 (PH3) 的特征是从儿童期或青春期开始反复出现草酸钙结石,有时还会出现肾钙质沉着症或肾功能下降。50%-65% 的 PH3 结石形成在 5 岁之前开始。尽管结石活动的频率和严重程度似乎通常会在青春期和成年期减弱,但结石的形成可以在整个生命中发生,并且在成年时有多发结石。2.诊断/检测  迄今为止,在PH3患者中尚未报告全身性草酸中毒。PH3 的诊断建立在先证者患有草酸钙肾结石和/或肾钙质沉着症、尿草酸盐 >0.7 mmol/1.73 m2/24 小时(肾功能正常的患者)、血浆草酸盐浓度增加(特别是在肾功能不全的患者中)肾功能降低的患者)和 HOGA1.3.管理对症治疗:通过始终保持高口服液体摄入量和使用草酸钙结晶抑制剂如柠檬酸钾或柠檬酸钠来降低草酸钙的尿过饱和度;通过迅速缓解尿路梗阻和治疗尿路感染来预防结石并发症;并避免明显的膳食草酸盐过量。预防主要表现:与治疗表现相同。4.监测:  对于病情稳定的患者,每年对以下各项进行临床评估:结石相关症状(疼痛)、尿路结石和/或砾石排出频率、尿路感染;坚持高液体摄入量和药物时间表;每年:通过血清肌酐评估肾功能,测量肾功能受损患者的血浆草酸盐浓度,24 小时尿草酸盐和过饱和度研究,以及肾脏超声检查或其他影像学检查以监测结石形成。应避免的药物/情况:血管内容量收缩、急性结石发作的治疗延迟、膳食草酸盐明显过量、高剂量抗坏血酸和肾毒性药物。评估有风险的亲属:有必要对有风险的亲属进行症状前诊断和治疗,以减少结石形成以及肾钙质沉着症和慢性肾病的风险。5.怀孕管理:在整个怀孕期间摄入足够的液体。6.遗传咨询:PH3 以常染色体隐性方式遗传。在受孕时,受影响个体的每个同胞都有 25% 的机会受到影响,50% 的机会成为无症状携带者,以及 25% 的机会不受影响而不是携带者。如果家族中的 HOGA1 致病变异是已知的,则有可能对高危亲属进行携带者检测,并对高危妊娠进行产前检测。


Diagnosis

有以下情况的任何个体都应考虑原发性高草酸尿症 3 (PH3):

1.临床特征

 • 复发性草酸钙结石

• 儿童期或青春期结石病的发作

• 肾钙沉着症

• 存在钙结石或肾钙质沉着症时肾功能降低

• 符合常染色体隐性遗传的慢性肾病和/或复发性草酸钙结石的家族史

注意:由于特发性结石病非常常见 [Worcester & Coe 2010] 并且由于在大约 80% 的结石中发现了草酸钙 [Worcester & Coe 2010],因此需要高度的临床怀疑来识别少数人 由于PH3,形成草酸钙结石。诊断原发性高草酸尿症的线路图[Harambat et al 2011, Edvardsson et al 2013](见图 1)。

图 1。受影响个体原发性高草酸尿症的诊断评估 1. 慢性肾病定义为肾小球滤过率 <50 mL/min/1.73 m2,或血清肌酐≥2x 正常年龄。先证者具有草酸钙肾结石和/或(偶尔)肾钙质沉着症的临床表现以及以下生化和分子遗传学表现,可诊断为 PH3。

2.实验室特征 

(1)尿草酸盐。

    肾功能正常的个体>0.7 mmol/1.73 m2/24 小时(GFR >40 mL/min/1.7m2)

注意:(1) 晚期慢性肾病 (CKD) 患者的尿草酸盐可能较低。(2) 儿童的草酸盐排泄率必须针对 1.73 平方米的体表面积 (BSA) 进行校正。(3)尿草酸盐最好在24小时尿样中测定;然而,当无法获得定时尿液收集时,可以使用随机尿草酸/肌酐比值。由于草酸/肌酐的正常范围在儿童时期因年龄而异,因此应参考与年龄相关的正常值以进行准确解释(见表 1)。

(2)血浆草酸盐。

   慢性肾脏病 3b、4 和 5 期患者 >20 µmol/L 和/或全身性草酸中毒(GFR <45 mL/min/1.73m2) 尿乙醇酸、L-甘油酸、4-羟基戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 存在高草酸尿症时尿乙醇酸增加提示但不是 PH1 的诊断。高草酸尿症患者尿液 L-甘油酸升高提示 PH2(见鉴别诊断)。HOG 和 DHG 增加提示 PH3(见鉴别诊断)。注意:当为了诊断目的而获得尿液和血浆草酸盐和尿液乙醇酸盐测量值时,患者不应接受吡哆醇或维生素补充剂。表 1。不同年龄的随机尿液草酸与肌酐 (Ox/Cr) 比率

AgeUpper Limit of Normal (mmol/mmol) 2(mg/mg)
<6 months 10.370.29
6 months to 2 years0.260.20
>2 years to 5 years0.140.11
6 to 12 years0.080.06

  • Based on: Gibbs & Watts [1969], Barratt et al [1991], Morgenstern et al [1993], von Schnakenburg et al [1994]

  • 1.

  • Urine Ox/Cr ratios are higher in very premature infants than in term infants, especially when they are receiving parenteral nutrition containing amino acids. The ratio falls when premature infants are receiving only glucose and electrolyte solutions [Campfield & Braden 1989].

  • 2.

  • When very high dietary oxalate or low dietary calcium is suspected as the cause of the hyperoxaluria, the diet should be corrected and the urine oxalate remeasured for verification.

3.分子遗传学发现

     诊断结果是 HOGA1 中的双等位基因(纯合子或复合杂合子)致病变异 [Belostotsky et al 2012](见表 2)。分子检测方法可以包括多基因组和更全面的基因组检测。

(1)多基因组。

    由于三种原发性高草酸尿症的表型重叠(参见鉴别诊断),作者建议对 AGXT (PH1)、GRHPR (PH2) 和 HOGA1 (PH3) 的编码和侧翼内含子区域进行测序 [Hopp et al 2015,威廉姆斯等人,2015 年]。如果在临床和实验室结果强烈提示 PH 的个体中,这三个基因中的一个只检测到一个或没有致病性变异,则应进行基因靶向缺失/重复分析 [Nogueira et al 2000, Monico et al 2007]。如果没有额外的生化证据(例如 HOG 和 DHG 升高),仅发现一个致病性变异不应被视为具有诊断意义。如果在三个 PH 相关基因组中未检测到致病性变异,则可以使用更全面的基因组检测,包括用于广泛肾结石相关疾病的多基因组 [Halbritter et al 2015] 和外显子组测序。

表 2。用于 3 型原发性高草酸尿症的分子遗传学检测

Gene 1MethodProportion of Probands with a Pathogenic Variant Detectable by Method
HOGA1Sequence analysis 2All pathogenic variants reported to date 3
Gene-targeted deletion/duplication analysis 4Unknown (i.e., no data on gene-targeted del/dup analysis are available)
  • 1.

  • See Table A. Genes and Databases for chromosome locus and protein. See Molecular Genetics for information on allelic variants detected in this gene.

  • 2.

  • Sequence analysis detects variants that are benign, likely benign, of uncertain significance, likely pathogenic, or pathogenic. Pathogenic variants may include small intragenic deletions/insertions and missense, nonsense, and splice site variants; typically, exon or whole-gene deletions/duplications are not detected. For issues to consider in interpretation of sequence analysis results, click here.

  • 3.

  • Belostotsky et al [2010], Williams et al [2012], Beck et al [2013], Hopp et al [2015]

  • 4.

  • Gene-targeted deletion/duplication analysis detects intragenic deletions or duplications. Methods used may include: quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), and gene-targeted microarray designed to detect single-exon deletions or duplications.


Clinical Characteristics

1.临床描述

    患有原发性 3 型高草酸尿症 (PH3) 的个体最常出现在儿童时期,出现与肾结石相关的体征或症状,包括血尿、尿频、排尿困难、尿液中可见血液或与结石相关的疼痛。虽然结石很可能是由于症状而被发现,但也可能在为其他目的进行的影像学检查中偶然发现。大约 50%-65% 的 PH3 患者在 5 岁之前就存在结石 [Monico et al 2011, Matsumoto & Milliner 2015]。

   尽管结石活动的频率和严重程度在青春期和成年期似乎有所减弱 [Hoppe 2012],但结石的形成可能贯穿一生,有些成年人有很多结石。迄今为止,仅在 PH3 患者中偶尔报告了肾钙质沉着症 [Williams et al 2012, Tang et al 2015]。随着时间的推移,肾功能可能会因频繁的结石和/或肾钙质沉着而受到损害,从而导致慢性肾病 (CKD)。

    然而,与 PH1 或 PH2 患者相比,PH3 患者的肾功能似乎保持得更好 [Hopp et al 2015]。迄今为止,只有一名 PH3 患者被报告进展为终末期肾病。在这名 8 岁的患者中,结石清除手术和尿路梗阻可能导致肾功能丧失 [Hopp et al 2015]。

2.全身性草酸中毒。

   PH 和晚期 CKD 个体的草酸盐血浆浓度显着增加。当血浆草酸盐浓度达到过饱和时,草酸钙晶体沉积在许多身体组织中。晶体引起的损伤可包括皮肤溃疡、血管疾病、心肌病、心脏传导障碍、不愈合骨折、促红细胞生成素抗性贫血和视网膜沉积物 [Hoppe 2012]。尽管系统性草酸中毒在 PH1 中得到广泛认可,并且在 PH2 中偶见,但迄今为止尚未在 PH3 中报道,这一观察结果与 PH3 中终末期肾病 (ESRD) 的发生率不高一致。

3.杂合子。

   尽管一些杂合子(携带者)的尿草酸盐水平升高 [Monico et al 2011],但这可能是巧合,因为在大多数情况下没有发现。随着对更多家庭的研究,更多的信息有望更好地了解杂合子的风险。

4.基因型-表型相关性

    尽管在具有两种最常见的 HOGA1 致病性变异的个体中没有注意到表型表现的差异 [Hopp et al 2015],但相对较新发现的 HOGA1 突变是 PH3 的原因和 PH3 的罕见性(<100 个受影响的个体被描述为date)限制了这种类型的分析。除高草酸尿症外,患有 PH3 的德系犹太裔家庭还出现高钙尿症 [Monico et al 2011, Hoppe 2012];

   然而,迄今为止,尚未建立特定的基因型-表型相关性 [Belostotsky et al 2010]。患病率 对中欧临床医生的调查估计,原发性高草酸尿症(所有原因)的患病率为百万分之 1-3 [Hoppe et al 2009]。在原发性高草酸尿症患者中,大约 70% 为 PH1,10% 为 PH2,10% 为 PH3,10% 尚未确定遗传原因 [Cochat & Rumsby 2013, Hopp et al 2015]。Rare Kidney Stone Consortium 和 OxalEurope 的注册数据表明,PH3 的患病率与 PH2 相似,约为 PH1 的六分之一。相比之下,公开可用人口数据 (NHLBI ESP) 的估计显示 PH3 载波频率为 1:185 [Hopp et al 2015],这与观察到的 PH1 率相似,表明某些 PH3 患者要么未被诊断,要么未被诊断有临床表现。来自基因组数据的 PH3 流行率目前估计为 1:136,000 [Hopp et al 2015]。PH3 在德系犹太人后裔中更常见 [Belostotsky et al 2010];然而,该人群的真实流行率尚不清楚。前往:

Genetically Related (Allelic) Disorders遗传相关(等位基因)疾病

除了本 GeneReview 中讨论的那些表型之外,目前已知没有其他表型与 HOGA1 中的致病变异相关。



 

Differential Diagnosis 鉴别诊断

任何导致草酸钙肾结石病或肾钙质沉着症并与高草酸尿症相关的病症都应包括在原发性高草酸尿症 3 型 (PH3) 的鉴别诊断中。

发性高草酸尿症 

   三种已知类型的原发性高草酸尿症 (PH) 是 PH1(由于 AGXT 突变)、PH2(GRHPR 突变)和 PH3(HOGA1 突变)。每个基因编码一种酶,用于与乙醛酸代谢相关的不同代谢途径 [Cochat & Rumsby 2013]。草酸盐在所有形式的 PH 中作为最终产物积累;然而,导致其在 PH3 中积累的具体途径需要进一步澄清 [Monico et al 2011, Riedel et al 2012, Williams et al 2012]。

   在原发性高草酸尿症中,大约 70% 是 PH1,10% 是 PH2,10% 是 PH3,10% 没有确定的遗传原因 [Hopp et al 2015]。三种已知类型的 PH 的临床表现有相当大的重叠。在一些患有 PH3 的个体中,在婴儿期和幼儿期观察到明显的结石表现;这些似乎在童年后期或青春期后减弱 [Hoppe 2012, Hopp et al 2015]。PH3 患者的尿液草酸排泄率往往低于 PH1 或 PH2 患者 [Monico et al 2011, Hopp et al 2015]。在 PH3 尿液中,草酸排泄似乎随时间变化更大。然而,由于所有三种类型的尿草酸排泄重叠,因此不能仅在此基础上确认 PH 的类型(以及因此诊断 PH3) [Hopp et al 2015]。在一部分 PH3 个体中观察到的高钙尿症,通常不会在 PH1 和 PH2 中观察到 [Monico et al 2011, Williams et al 2012]。在患有原发性高草酸尿症的个体中观察到的程度的高草酸尿症导致草酸钙晶体在肾脏中沉积(肾钙质沉着症),与炎症、肾损伤以及通常的慢性肾病和/或终末期肾病 (ESRD) 相关。ESRD 在 PH3 中似乎不常见,迄今为止仅在一个个体中报道过 [Hopp et al 2015];然而,在其他队列中已经描述了中度肾功能损害 [Allard et al 2015]。患有晚期 CKD 的 PH 患者血浆草酸盐水平高,可能会导致全身性草酸钙沉积(全身性草酸中毒)。全身性草酸中毒导致不同程度的器官功能障碍,包括浸润性心肌病、心脏传导系统受累引起的心律失常、骨髓中大量晶体沉积引起的促红细胞生成素抵抗性贫血、病理性骨折和/或视网膜草酸盐沉积[Hoppe et al 2009]。尚未在任何 PH3 个体中报告全身性草酸中毒,这一观察结果与 PH3 中终末期肾病 (ESRD) 的发生率不高一致。除草酸盐外的尿液代谢物的差异可以提供有关最可能的 PH 类型的线索。

4-羟基-2-酮戊二酸 (HOG) , 在 PH3 尿中 HOG 水平通常很高,而在 PH1 和 PH2 尿中 HOG 检测不到 [Riedel et al 2012]。这一发现的诊断敏感性和特异性仍有待确定 [Belostotsky et al 2012, Riedel et al 2012]。

PH1 或偶尔 PH3 时尿乙醇酸可能升高 [Williams et al 2012]。

大多数 PH2 患者的尿甘油酸升高;然而,例外情况(可能与测试过程的敏感性有关)会发生 [Rumsby et al 2001]。

特发性草酸钙结石病

特发性草酸钙结石病可伴有轻度高草酸尿症。高草酸尿症通常比在原发性高草酸尿症中观察到的程度更轻(<0.6 mmol/天),从一个集合到下一个集合是可变的,并且经常与轻度高钙尿症相关。

继发性高草酸尿症 

    继发性高草酸尿症并不少见,应系统考虑。在鉴别诊断中应考虑膳食或其他来源的过量草酸盐或草酸盐前体。非常高剂量的维生素 C 是一个潜在的原因。暴露于乙二醇等毒素可导致明显的高草酸尿症和相关的急性肾功能衰竭。

    肠道高草酸尿症是由小肠脂肪吸收不良的任何原因引起的。在结肠中,这种未消化的脂肪与钙结合,减少了可与草酸盐结合的钙量。这种游离草酸盐被吸收。此外,未被小肠吸收的脂肪酸会损伤结肠黏膜,导致草酸盐吸收进一步增加。因此,任何损害脂肪吸收的胃肠道疾病或手术都是肠道高草酸尿症的潜在原因 [Kumar et al 2011]。由短肠综合征和吸收不良类型的胃绕道手术引起的高草酸尿症可能非常明显,与所有类型遗传性 PH 的范围重叠。干扰胃肠道脂肪吸收的药物(例如奥利司他)可能与高草酸尿症有关。膳食钙显着缺乏,导致肠腔中游离草酸盐的比例较大,可导致草酸盐吸收增加,从而导致高草酸尿症。早产儿肾钙质沉着症发生在妊娠 28 周之前出生的婴儿中的很大一部分,其特征是肾钙质沉着症和肾结石 [Habbig et al 2011]。被认为导致这种疾病的早产儿的危险因素包括尿草酸盐高于足月出生的婴儿 [Schell-Feith et al 2010] 以及高钙尿症和低柠檬酸尿症。在肾实质中检测到草酸钙晶体 [Schell-Feith et al 2010]。由于 PH3 患者可在婴儿期或幼儿期形成结石 [Hoppe 2012, Matsumoto & Milliner 2015],因此可能会混淆与早产相关的结石或肾钙质沉着症。





 

Management

初步诊断后的评估为了确定诊断为原发性高草酸尿症 3 (PH3) 的个体的疾病程度和需求,建议进行以下评估:• 肾脏成像用于评估结石的数量和位置以及肾钙质沉着症的存在 • 测量血浆草酸盐浓度以评估草酸盐过量产生的程度 • 基线 24 小时收集,测量草酸盐、钙、柠檬酸盐、pH 值、尿量和过饱和度曲线的其他成分,以确定结石的特定风险因素 - 对指导治疗很有价值的信息 • 通过血清肌酐和 eGFR 评估肾功能 • 如果存在慢性肾脏病 (CKD),通过体格检查(网状青斑或不愈合的皮肤溃疡)、超声心动图(草酸盐心肌病)、心电图(传导障碍)、全血细胞计数(促红细胞生成素)评估全身性草酸中毒的迹象-抵抗性贫血)、骨膜(硬化、草酸盐骨营养不良引起的病理性骨折)和视网膜检查(视网膜草酸盐沉积) • 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问  降低尿液中草酸钙的过饱和度,以减少结石形成和草酸钙晶体的形成,这些晶体可能对肾脏造成伤害:

• 保持高口腔液体摄入量(>2.5 L/m2 BSA)

• 口服草酸钙结晶抑制剂。大多数患者接受其中一种药物治疗,包括柠檬酸钾和柠檬酸钠 [Leumann & Hoppe 2001]、正磷酸盐 [Milliner et al 1994] 或镁 [Watts 1994]。

注意:同时服用柠檬酸盐和磷酸盐时应谨慎,因为可能会增加磷酸钙过饱和度。避免血液中草酸钙过饱和。尽管在 PH3 中几乎没有慢性肾病的经验,但预计 GFR 下降到低于约 40 mL/min/1.73m2 会导致血浆草酸盐增加和全身性草酸盐中毒的可能性(如其他形式的 PH) .如果血浆草酸盐超过 35-50 μmol/L,则需要透析或移植以降低草酸钙沉积多器官并发症的风险。

   通过定期监测(见监测)预防结石并发症,并及时注意以下任何可能损害肾功能的情况:

• 通过放置支架和/或取出结石,迅速缓解结石对泌尿道的阻塞。

• 在取石程序之前、期间和之后的几天内保持持续的液体摄入和尿流。

• 及时彻底治疗尿路感染,因为细菌可能导致肾盂肾炎或感染结石并使管理复杂化。通过始终避免血管内容量收缩来避免急性肾损伤。这可能需要在严重胃肠炎或其他无法维持口服液体摄入的情况下静脉输液。避免明显的膳食草酸盐过量。由于 PH3 中过量草酸盐的来源是代谢过剩,因此严格的低草酸盐饮食几乎不会获得什么,这可能会损害幼儿的营养。建议简单地避免明显的膳食草酸盐过量。预防主要表现
见表现的处理。

监视

注意持续的护理,包括坚持高液体摄入量和药物时间表,对于良好的结果至关重要。对于病情稳定且状况良好的患者(见注),建议每年进行以下治疗:

• 结石相关症状的临床评估,包括疼痛、尿液中结石或砾石排出的频率以及尿路感染

• 评估肾功能(血清肌酐和 eGFR)和电解质
• 测量血浆草酸盐浓度,尤其是那些肾小球滤过率 (GFR) 受损的人

• 24 小时尿草酸盐和过饱和度研究。在随访期间,尿液过饱和度的变化可用于通过确认结晶潜力已经降低来监测治疗的有效性。

• 肾脏超声检查或其他成像以监测结石形成
注意:非常年轻的患者、有复杂结石问题的患者以及肾功能减退的患者需要更频繁的评估和更密切的管理。要避免的代理/情况
应避免以下情况:• 血管内容量收缩(注意:当口服液体摄入不足时,需要大量使用静脉输液。)

• 治疗急性结石发作的延误

• 肾毒性剂

• 明显的膳食草酸盐过量

• 高剂量抗坏血酸
亲属风险评估
对先证者中发现的 HOGA1 致病变异使用分子遗传学检测,评估先证者的年长和年轻同胞是合适的,以便尽早确定那些将从早期治疗和预防措施中受益的人。

• 应在所有受影响的同胞(即具有双等位基因 HOGA1 致病变异)或携带者(即一个 HOGA1 致病变异的杂合子)中测量尿液草酸盐 

• 任何具有升高的尿草酸/肌酐比值或升高的草酸排泄率校正为 1.73 m2 BSA 的同胞都应接受肾脏超声检查、血浆草酸浓度测量、具有过饱和特征的基线 24 小时尿液收集以及血清肌酐浓度测量(见初步诊断后的评估)。

怀孕管理 

   没有关于 PH3 女性怀孕的研究。然而,大多数在怀孕期间肾功能良好的 PH1 或 PH2 女性身体状况良好,并且生下了健康的婴儿 [Norby & Milliner 2004]。整个孕期应保持充足的液体摄入。影响液体摄入的情况,例如妊娠剧吐,应促使尽早开始静脉输液以保持足够的水合作用。在怀孕期间出现症状的结石可能需要常规(但专业)技术进行管理。

    对于结石患者,由于细菌有可能引起肾盂肾炎或感染结石并使治疗复杂化,因此应及时彻底治疗尿路感染。正在研究的疗法
人类不能降解草酸盐;然而,某些细菌使用草酸盐作为能源。初步研究表明,口服 O. formigenes 可以减少 PH 患者的草酸盐排泄。之前的两项双盲研究尚无定论 [Hoppe et al 2006]。第三项临床试验正在欧洲进行,预计将于 2015 年得出结果。在欧洲的美国和欧盟临床试验注册处搜索 ClinicalTrials.gov,以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。



Gnetic Counseling 遗传咨询



 

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态;它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题,也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——ED。

遗传方式
原发性高草酸尿症 3 (PH3) 以常染色体隐性方式遗传。对家庭成员的风险
先证者的父母受影响个体的父母是专性杂合子(即一种 HOGA1 致病性变异的携带者)。杂合子(携带者)通常无症状;但是,可能会出现例外情况(参见临床描述,杂合子)。

先证者的同胞在受孕时,受影响个体的每个同胞都有 25% 的机会受到影响,50% 的机会成为无症状携带者,以及 25% 的机会不受影响而不是携带者。杂合子(携带者)通常无症状;但是,可能会出现例外情况(参见临床描述,杂合子)。

先证者的后代。PH3 个体的后代是 HOGA1 致病性变异的专性杂合子(携带者)。

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险是 HOGA1 致病性变异的携带者(即杂合子)。

载体(杂合子)检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 HOGA1 致病变异。相关遗传咨询问题
有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息,请参阅管理、评估高危亲属。

计划生育 

    确定遗传风险、澄清携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。向受影响、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询(包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险)是合适的。DNA 银行是存储 DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善,因此应考虑存储受影响个体的 DNA。产前检测和胚胎植入前基因诊断
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 HOGA1 致病变异,就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前遗传学诊断。虽然对 PH 的产前检测很感兴趣,尤其是在早期肾功能衰竭的家庭中,但鉴于 PH3 的表型通常相对较轻且肾功能衰竭罕见,因此对 PH3 的产前检测的兴趣较低。对于产前检测的使用,医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点,特别是如果该检测被认为是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择,但对这些问题的讨论是适当的。



分子遗传学 Molecular Genetics 和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同:表中可能包含更新的信息。——ED。表 A。原发性高草酸尿症 3 型:基因和数据库

GeneChromosome LocusProteinLocus-Specific DatabasesHGMDClinVar
HOGA110q24.2Probable 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, mitochondrialHOGA1 databaseHOGA1HOGA1

  • Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD, ClinVar) to which links are provided, click here.

Table B.

OMIM Entries for Primary Hyperoxaluria Type 3 (View All in OMIM)

6135974-@HYDROXY-2-OXOGLUTARATE ALDOLASE 1; HOGA1
613616HYPEROXALURIA, PRIMARY, TYPE III; HP3

基因结构。

最长的 HOGA1 转录变体 (NM_138413.3) 的编码区为 981 bp,由七个外显子编码。HOGA1 的基因组大小约为 28.5 kb。

HOGA1 以前被称为 DHDPSL [Belostotsky et al 2010, Riedel et al 2011]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表 A,基因。

致病变异。 

    已经描述了大约 40 种不同的 HOGA1 致病变异 [Belostotsky et al 2010, Williams et al 2012, Beck et al 2013, Hopp et al 2015]。(位点特异性致病变异数据库见表 A。)绝大多数 PH3 个体具有两个致病性非截短 HOGA1 变异 [Hopp et al 2015];仅描述了一个具有两个致病性截短 HOGA1 变异的受影响个体 [Williams et al 2012]。不知道这个观察是否重要。两种常见的致病变异,即框内缺失和非典型剪接事件(表 3),占所有致病变异的近 75%。p.Glu315del 致病性变异在德系犹太人中富集 [Belostotsky et al 2010]。非典型剪接变化,c.700+5G>T,导致 51 bp 的框内插入 [Monico et al 2011, Williams et al 2012]。 

表 3本 GeneReview 中讨论的 HOGA1 致病变异

DNA Nucleotide ChangePredicted Protein ChangeReference Sequences
c.944_946delAGG 1p.Glu315delNM_138413.3
NP_612422.2
c.700+5G>T 2, 3See footnote 2

  • Note on variant classification: Variants listed in the table have been provided by the authors. GeneReviews staff have not independently verified the classification of variants.


  • Note on nomenclature: GeneReviews follows the standard naming conventions of the Human Genome Variation Society (varnomen.hgvs.org). See Quick Reference for an explanation of nomenclature.

  • 1.

  • Belostotsky et al [2010]

  • 2.

  • In silico analysis predicted use of another donor splice site 51 nucleotides downstream resulting in an in-frame insertion of 17 amino acids [Belostotsky et al 2010], subsequently confirmed in liver by Williams et al [2012] and by illegitimate transcription from Epstein Barr virus-transformed lymphocytes [Monico et al 2011].

  • 3.

  • Pathogenic variant originally (incorrectly) described as c.701+4G>T [Belostotsky et al 2010].

正常基因产物。

HOGA 有 327 个氨基酸。 大多数蛋白质(残基 38-321)与 TIM 磷酸盐结合超家族具有序列同源性。

异常基因产物。 致病变异被认为会导致蛋白质功能的丧失(或至少降低)。



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关键词:
草酸尿症,PH3,草酸盐,肾功能,杂合子,携带者,结石

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