BLOOD综述：原发纵隔大B细胞淋巴瘤

今天分享一篇《BLOOD》刚发表的综述，题目为“Primary mediastinal Large B-cell Lymphoma”，作者在文中剖析了原发纵隔大B细胞淋巴瘤独特的发病特征并展示了详细的治疗策略。

流行病学和临床特征

原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的2-4%和大B细胞淋巴瘤的10%，多发生于年轻成人和女性，中位年龄35岁，男：女比例为1：2。临床通常表现为前纵隔巨大肿块导致的局部压迫症状，包括呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉综合征（发生率高达50%）。

PMBCL诊断时多为I或II期，但可能胸内侵犯肺部和/或胸壁，或伴胸膜/心包积液（常与患者不良预后相关）。此外，约10%的患者可伴有胸腔外病变，包括罕见的侵犯肾脏或肾上腺，但主要病变部位仍为前纵隔。

此外，PMBCL复发时还可侵犯CNS。

病理学和免疫表型

PMBCL的典型病理表现为大B细胞弥漫性增生，可根据硬化带（bands of sclerosis）进行划分，如图。

此外，PMBCL可存在广泛的形态学/细胞学特征，肿瘤细胞的大小和形状多变，也可见类似霍奇金R-S细胞(Reed-Sternberg cells,HRS)的多裂细胞。

需要注意，因为PMBCL肿瘤细胞的位置原因和活检样本较小且伴crush artefact等原因，其诊断可能存在困难。

划分纤维化检查时PMBCL可能误诊为癌症或胸腺瘤，因此必须取得充足样本用于免疫组化检查。此外，PMBCL还需要与结节硬化型cHL(nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma，NScHL).和继发纵隔浸润的DLBCL进行区分。个别情况下空芯针穿刺活检不足以区分PMBCL和纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)，因此需要更大型的活检。

PMBCL除了表达白细胞常见抗原CD45，还可表达B细胞抗原CD19、CD20、CD22等（见上图，下表），但与其他B细胞淋巴瘤不同的是，PMBCL肿瘤细胞常缺乏表面或细胞质免疫球蛋白（Ig），但可表达Ig共受体CD79a。一般CD10 和 CD21表达阴性，但多数患者存在MUM1/IRF4+表型且BCL6表达不一致。约30%的患者为CD30阳性，但一般表达较弱且异质性强（见上图，下表），此外CD15不表达。

表达CD200、CD23和MAL（脂质筏组件），以及TRAF1和核cREL是PMBCL的特征，同时后两者也是区分DLBCL的重点。PMBCL假定的起源细胞为胸腺骨髓B细胞，其表型和MAL表达特征与DLBCL相似，当前商业化MAL抗体的特异性可达100%，其在PMBCL和DLBCL的表达分别为72%和0%，且优于CD200（特异性87%）。

PMBCL细胞中与9p24.1相关的畸形是PDL1（B7-H1）和PDL2表达，其中后者的特异性更高，因为PDL1还表达于肿瘤相关巨噬细胞。

需要注意，GZL在WHO分类为B细胞淋巴瘤无法分类型，其特征介于DLBCL和cHL之间，GZL中有60-70%存在纵隔浸润(MGZL)，如果肿瘤的基因和/或表型存在cHL和PMBCL的重叠，则诊断为MGZL（见上表）。

PMBCL的独特分子学特征、发病机制等，略

PMBCL的治疗

PMBCL的一线治疗

目前还没有关于PMBCL一线治疗最佳方案的随机对照研究，因此现有的国际性治疗指南存在差异。

当前的数据多来自非随机前瞻性研究和回顾性研究，均存在选择偏差。并且PMBCL的诊断为临床病理诊断，因此诊断必然也影响研究对比结果，问题是，目前还没有几个研究使用分子诊断的金标准。

此外，PMBCL患者一般较年轻，因此需要平衡治愈和潜在长期毒性（如继发肿瘤、心血管并发症）之间的关系，这也是治疗PMBCL需要考虑的重要部分。

当前的多数研究支持利妥昔单抗加入CHOP/CHOP样化疗方案作为PMBCL的一线治疗，认为其临床获益同DLBCL一样。但一项研究并不明确支持上述结论，研究中使用R-MACOPB或VACOP方案（患者中有69%同时接受放疗），其结果与V/MACOPB+RT历史对照相似（见表2）。

与之不同的是，另一项研究显示R- VACOPB较VACOPB有PFS改善(P=0.06)但无OS获益(P=0.2)。另外也有研究认为R-VACOPB的PFS与R-CHOP相似(P=0.3)，表明利妥昔单抗可能会在一定程度上降低剂量加强带来的获益。

问题是上述研究的病例数较小，因此均不是权威结论。

总的来说，多数分析中R-CHOP或 R-CHOP样方案的2年PFS率约为80%，2年OS率约为90%。但多数研究均常规行纵隔放疗，尤其是使用CHOP方案时（见表2），而这可能带来长期的继发并发症。

DA-EPOCHR方案可用于治疗侵袭性淋巴瘤以克服耐药，它较CHOP方案有3个较大修改：1.加入依托泊苷以提高活性和协同.2.依托泊苷、长春新碱和多柔比星持续输注的体外研究认为可以降低耐药.3.可以根据既往周期的中性粒细胞最低值（生长因子支持治疗下）进行个性化剂量调整。

2期NCI研究中纳入了51例PMBCL患者，给予DA-EPOCHR方案治疗的疗效显著，5年EFS、OS分别为93%和97%，其中仅2例患者接受了放疗（见表2）。另外同一个报道中还回顾性分析了16例DA-EPOCHR治疗的患者，分析时仍为无疾病和存活状态。

关于DA-EPOCHR治疗PMBCL的最大型回顾性研究（见表2）共分析了156例患者，其中多数（118例）为成人，所有患者的3年EFS和OS率分别为86%和95%。其中≥21岁成人患者的5年EFS和OS率分别为87.4%和97%，且有16%接受了纵隔放疗；儿童和成人患者的3年EFS率为81%和97%(P=0.34)，没有统计学差异，但儿童较成人更容易升级到剂量4级及以上(54% vs 33%, P=0.03)，作者认为DA-EPOCHR可作为所有年龄段PMBCL患者的可选方案。

但与上述研究相反，2017年ASH上发布的一项2期研究认为，在几乎半数患者接受剂量≥4级治疗的情况下，2年EFS和OS仅有69%和82%。本研究中有40%的患者在本研究前1周接受了COP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）治疗，且经过多变量分析发现胸腔外病变与较差预后相关。

3期CALGB 50303研究（见表2）在新诊断DLBCL患者（包括形态学亚型和PMBCL）中对比了DA-EPOCHR和 R-CHOP，但在35例PMBCL患者中未体现出加强方案的获益：两方案的PFS相似，分别是DA-EPOCHR2/15(13%) vs R-CHOP 3/20(15%)，患者均未放疗，但重要的是本研究的设计中无亚组分析因此整体结果无法适用于PMBCL。

目前有很多研究对比了DA-EPOCHR和 R-CHOP（一般联合放疗），但在PMBCL中仅有部分研究证实其优势，其他则显示无差异，此外每个方案的纳入标准不同并且统计学效力不足。

此外，安全性也是需要考虑的因素，例如CALGB 50303研究中DA-EPOCHR方案增加了剂量，同时较R-CHOP也增加了急性血液学毒性，包括中性粒细胞减少性发热（35% vs 18%, P<.001），此外非血液学毒性也更高，包括3/4级神经毒性（10.8% vs 3.3%）。而另一项研究中，DA-EPOCHR治疗的淋巴瘤患者中40%发生了中心静脉导管并发症，包括溢出，也正是因为此原因，作者更支持使用PICC导管。

整体而言，DA-EPOCHR方案治疗成人PMBCL的2年PFS和OS率分别为81-93%和 92-97%（见表2）。虽然缺乏交叉对照研究，但对于相当一部分患者（尤其是侵袭性表现患者，包含晚期伴胸腔外浸润患者）来说，DA-EPOCHR方案仍是可信赖的。

放疗巩固和PET扫描在PMBCL的应用

纵隔放疗巩固仍是R-CHOP治疗后常用的策略，但其对复发率或OS的影响仍不明朗，尤其是已经获得CR的患者。此外当前的回顾性研究结果有矛盾，例如SEER研究中，2001-2012年诊断的250例1/2期PMBCL患者，其5年OS结果是放疗优于非放疗(90% vs 79%,P=0.029)，但本研究中缺乏治疗和缓解数据，并且FDA 2006年才批准利妥昔单抗，早期患者也可能没有接受利妥昔单抗治疗。

与之相反，另一项SEER研究纳入了2006-2011年诊断的所有分期的258例PMBCL患者，结果未发现放疗和不放疗存在差异(5年OS率 82.5% vs 78.6%, P=0.47)，但非放疗组患者晚期患者比例更高(31 vs 19%)。

DA-EPOCHR方案主要的优势之一是对纵隔放疗的依赖更低，虽然现代放疗剂量/放疗野的长期效应尚不明确（尤其是PET指导时），但其潜在的长期心血管并发症和继发肿瘤，因此对于年轻患者避免放疗仍有意义。

当前评估单独R-CHOP或R-CHOP样方案治疗PMBCL的研究较少，也鲜有关于PET是否可以指导放疗的研究。MACOPB研究首次评估了PET在指导放疗的作用，仅PET阳性(IHP标准)患者接受放疗，结果10年PFS率与治疗结束时（end of treatment,EOT）PET扫描状态无关，均为90%左右(P=0.85)。

另一项研究（见表3）中，International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)在R-VACOPB/RMACOPB化疗+放疗巩固后，通过PET扫描评估了治疗结束时的缓解状态，但使用的是更精细的多维尔5分法。研究确认了D3（摄取＞纵膈膜但小于等于肝脏）应纳入治疗结束时完全代谢缓解的标准。

本文作者近期也报道了不列颠哥伦比亚PMBCL患者的结局，认为R-CHOP治疗结束时的PET扫描可以指导巩固性放疗，研究中，治疗结束时PET阳性患者建议放疗，而阴性患者则不管初始肿块大小，一律予以观察。结果在113例PET可评估患者中，治疗结束时PET阴性患者的5年TTP和OS率分别为82%和94%；对于PET扫描且进行多维尔评估的患者，PET阴性(D1-3,DX)和阳性(D4, D5)率分别为71% 和29%（见表3），PET阴性患者的5年TTP和OS分别为91% 和 97%，并且最终仅有11%的患者接受了放疗，原因是使用多维尔标准对早期扫描结果进行了再评估。

除了上述研究，其他研究（见表3）也可以证实，R-CHOP后不放疗或DA-EPOCHR治疗后PET阴性的预测值较高，（PFS率）分别为92%-97%和95%-100%，并且如果排除纵隔外复发（包括CNS复发）后还可以继续增加。

但需要更大型研究对比DA-EPOCHR和R-CHOP的阴性预测值。更重要的是，3期IELSG37研究(NCT01599559)正在PMBCL中评估，含利妥昔单抗化疗EOT PET阴性时给予放疗巩固的价值，但尚无结果。

与PET阴性不同的是，治疗结束时PET阳性（患者中约30%）患者的阳性预测值（PFS率）非常低（见表3）。

综合考虑，多数R-CHOP（样）方案治疗的患者可以不予放疗而得到有效治疗，但这部分患者中放疗的应用仍比DA-EPOCHR频繁，部分原因是无法确定PET多维尔D4是否代表疾病假阳性。此外DA-EPOCHR仍可作为血液肿瘤专业机构的首选，因其可以避免大部分的纵隔放疗。

PMBCL的PET影像学

通过基线18FDGPET/CT定量，PET影像学已经逐渐成为临床结局的重要预测因素。IELSG研究发现，体积为基础的代谢评估均与患者预后相关，包括SUVmax、代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV) 和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)。其中TLG结合了基线PET-/CT扫描的肿瘤体积和代谢，逐渐成为最强有力的结局预测因素，低TLG和高TLG的5年PFS率分别为99%和64%，DA-EPOCHR方案治疗下也是如此（2年PFS率，低TLG和高TLG分别为95%和60%）。

基于上述数据，IELSG研究还评估了代谢异质性(metabolic heterogeneity ,MH)，并在多变量分析中发现只有MH和TLG与较短的PFS相关，而联合两者可以识别出所有患者中10%的患者，这部分患者的5年PFS率仅有11%。

然而，PMBCL中应用风险预测模型仍存在挑战，可能需要其他方式来识别出需要另外治疗手段的患者亚组。

复发/难治PMBCL

PMBCL几乎所有的治疗失败均发生于前2年之内，只有较为罕见的远期CNS复发（发生率2.5-4.5%）是例外。

复发/难治（R/R）PMBCL的治疗与DLBCL相对应，即挽救治疗后如果缓解则给予大剂量化疗和ASCT，但关于R/R PMBCL临床结局的研究较少，尤其是利妥昔单抗时代的研究，此外也极少有研究是关于ITT人群。

从上表中可以看出，多数研究认为ASCT可以明显改善R/R PMBCL患者生存。

此外，难治患者预后较差且需要其他治疗手段。

复发/难治PMBCL的新型治疗手段

PD1抑制剂  

 

PD1抑制剂用于PMBCL的首次疗效验证是1期KEYNOTE-013研究，患者为包括PMBCL的复发/难治淋巴瘤，研究更新结果显示，R/R PMBCL的ORR达48%（CR 33%），并与后续2期研究结果一致（KEYNOTE-170研究，ORR 45%，CR13%）。两个研究分别中位随访29.1和12.5个月，中位PFS分别为10.4和5.5个月，中位DOR均未达到。此外有9例患者使用K药桥接移植。安全性方面，3/4级治疗相关不良事件发生率23%，其中中性粒细胞减少是最常见的高级别不良事件，发生率为13.5%。

另一个PD1抑制剂-O药，则是在CheckMate 436研究中联合维布妥昔单抗治疗，患者中有部分为R/R PMBCL，虽然既往一项研究中维布妥昔单抗单药治疗R/R PMBCL的ORR仅有13%，但联合O药后可达73%，其中CR 37%，因此体现出PD1和其他全身治疗的协同作用，另外缓解患者中有一半（11例）随后接受了移植且无复发。不良反应方面，联合方案的3/4级不良反应（53%）高于PD1单药，其中30%为中性粒细胞减少和10%为PN（整体为27%），此外10例患者报告了免疫相关不良事件，其中3例患者为3级。

关于PD1用于PMCL一线治疗的研究正在进行中，多为O药。

分子治疗  

 

CAR-T细胞疗法是分子疗法的一种， 它已经改变了R/R CD19+侵袭性大B细胞淋巴瘤的治疗模式，当然也包括PMBCL，并且这一疗法对于一般OS小于6个月的晚期患者貌似具有治愈潜力。

ZUMA-1和TRANSCEND NHL001研究分别在既往治疗失败≥2线的R/R 侵袭性大B细胞淋巴瘤（含PMBCL）患者中测试了axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 和 tisagenlecleucel。两个研究关于R/R PMBCL亚组的分析显示，ZUMA-1研究中位随访27个月，8例PMBCL中有5例仍保持缓解，而TRANSCEND研究中14例可评估R/R PMBCL的ORR达79%。

CAR-T疗法是既往2线治疗失败R/R PMBCL患者的首选，包括ASCT后的患者。

其他新型疗法  

 

因为多数PMBCL患者为CD30+，一项1/2期研究评估了维布妥昔单抗+CHP治疗CD30+ B细胞淋巴瘤，其中22例PMBCL的2年PFS和OS分别为86%和100%，并且放疗巩固与否无差别(P=0.95)。本研究也证实了PMBCL临床病理诊断不够精确。

ADC药物locastuximab (ADCT-402)也在R/R B-cell NHL得以评估，虽然其中仅有2例为PMBCL。整体患者的ORR为42%，其中CR 23%，整体血液学毒性为中度（71%为血小板减少，59%为中性粒细胞减少）。

双特异性抗体在一系列B细胞淋巴瘤探索中，但患者中未明确纳入PMBCL。

此外，虽然PMBCL存在异常的JAK/STAT通路活化，但JAK2抑制剂的效果还不够理想。一项芦可替尼治疗R/R cHL 和 R/R PMBCL的研究中，R/R PMBCL患者无一缓解。此外芦可替尼联合PD1是否能转换为临床获益也尚不可知。

总结

近20年，PMBCL的生物动力学研究有了极大进步，其中免疫豁免表型是发病机理不可或缺的一部分，从而引出PD1在R/R PMBCL的关键研究并获批。

虽然多数患者在R-免疫化疗下预后良好，但仍有10%的患者为难治型，这是PD1抑制剂整合入PMBCL一线治疗的基本原理。

此外，对于诊断时影像学和标志物的进一步研究可以识别出哪些患者可获益于替代疗法。