原发性高草酸尿症 2 型:病因病理

2021
09/15

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医学镜界
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Primary Hyperoxaluria Type 2 Gill Rumsby 1, Sally-Anne Hulton 2 Margaret P Adam, Holly H Ardinger, Roberta A Pagon, Stephanie E Wallace, Lora JH Bean, Ghayda Mirzaa, Anne Amemiya , editors.In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021.2008 Dec 2 [updated 2017 Dec 21].Affiliations expandPMID: 20301742Bookshelf ID: NBK2692


临床特征:原发性高草酸尿症 2 型 (PH2),由乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GR/HPR) 缺乏引起,以复发性肾结石(草酸钙沉积在肾盂/尿道)、肾钙质沉着症(沉积)和终末期肾病(ESRD)为特征。ESRD 后,通常会出现草酸中毒(广泛的草酸钙组织沉积)。症状发作通常在儿童时期。诊断/检测:PH2 的诊断是在先证者中通过分子遗传学检测鉴定 GRHPR 中的双等位基因致病变异而建立的。如果分子遗传学检测未发现致病变异或仅发现一种致病变异,则肝活检发现乙醛酸还原酶活性降低可确立 PH2 的诊断。管理:对症治疗:通过每日充足的液体摄入和草酸钙结晶抑制剂(正磷酸盐、柠檬酸钾和镁)的治疗来降低尿草酸钙过饱和度;ESRD 临时强化透析,然后进行移植。监测:每两年评估一次肾功能,测量尿草酸排泄量的尿液分析(使用 24 小时收集,如果容易促进或发现尿草酸与肌酐的比率),以及草酸钙饱和度(如果有)、血压和全血细胞计数,包括血细胞比容;每 6 至 12 个月通过尿路成像(肾脏超声或 CT)评估肾结石负荷;进展为 ESRD 后,每年评估心脏、皮肤、骨骼、关节、眼睛、甲状腺和血液系统受累情况。需要避免的药物/情况:脱水。摄入抗坏血酸(维生素 C)和富含草酸的食物(巧克力、大黄和杨桃)可能会导致特定个体尿草酸水平的额外微升;不应鼓励过度;应避免高盐(钠)饮食。亲属风险评估:对于无症状的有风险亲属提供尿液分析,如果尿液分析结果表明,则进行分子遗传学检测(如果已知家族中的致病变异),以便早期诊断可以为治疗提供信息。遗传咨询:PH2 以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的每个同胞都有 25% 的机会受到影响,50% 的机会成为无症状携带者,25% 的机会不受影响而不是携带者。如果已知家族中的致病变异,则有可能对高危家庭成员进行携带者检测,并对高危妊娠进行产前检测。

Summary

1.临床特征

原发性高草酸尿症 2 型 (PH2) 由乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GR/HPR) 缺乏引起,其特征是复发性肾结石(草酸钙沉积在肾盂/尿道)、肾钙质沉着症(草酸钙沉积)肾实质)和终末期肾病(ESRD)。ESRD 后,通常会出现草酸中毒(广泛的草酸钙组织沉积)。症状发作通常在儿童时期。

2.诊断/测试

    PH2 的诊断是在先证者中通过分子遗传学检测鉴定 GR/HPR 中的双等位基因致病变异而建立。如果分子遗传学检测未发现致病变异或仅发现一种致病变异,肝活检发现乙醛酸还原酶活性降低可确立为PH2。

3.对症治疗

    通过每日充足的液体摄入和草酸钙结晶抑制剂(正磷酸盐、柠檬酸钾和镁)的治疗来降低尿草酸钙过饱和度;发生ESRD, 临时强化透析,然后进行移植。

4.监测

   每两年评估一次肾功能,测量尿草酸排泄量的尿液分析(使用 24 小时收集,应用尿草酸与肌酐的比率),以及草酸钙饱和度(如果有)、血压和全血细胞计数,包括血细胞比容;每 6 至 12 个月通过尿路成像(肾脏超声或 CT)评估肾结石负荷;进展为 ESRD 后,每年评估心脏、皮肤、骨骼、关节、眼睛、甲状腺和血液系统受累情况。需要避免药物、脱水状况,摄入抗坏血酸(维生素 C)和富含草酸的食物(巧克力、大黄和杨桃)可能会导致特定个体尿草酸水平的额外微升;不应鼓励过度;应避免高盐(钠)饮食。

5.亲属风险评估

     对于无症状的有风险亲属提供尿液分析,还需做分子遗传学检测(如果已知家族中有致病变异),以便早期诊断可以为治疗提供信息。

6.遗传咨询

    PH2 以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的每个同胞都有 25% 的机会受到影响,50% 的机会成为无症状携带者,25% 的机会不受影响,而且不是携带者。如果已知家族中的致病变异,则有可能对高危家庭成员进行携带者检测,并对高危妊娠进行产前检测。

Diagnosis

     具有以下临床和实验室特征的个体应怀疑原发性高草酸尿症 2 (PH2)。

1.临床特征 

   肾结石的症状(如血尿、肾绞痛、尿路梗阻), 经常有复发性肾结石及 肾钙质沉着症。有肾结石病史的终末期肾病 。

2.实验室特征 

(1) 肾结石分析。主要含有草酸钙的肾结石。尿草酸盐增加,通常大于 0.7 mmol/1.73 m2/24h(正常值 <0.46 mmol/1.73 m2/24h),应用尿草酸与肌酐的比率更可取。

(2)尿L-甘油酸增加。这种分析物可以使用有机化学的方法检测到,但方法之间存在相当大的差异,最好使用特定的甘油酸方法。

(3)血浆草酸盐增加。肾功能衰竭发作后,测量血浆草酸盐浓度可能会有所帮助。与其他原因引起的肾功能衰竭患者血浆草酸盐浓度升高相反,肾小球滤过率低于 20 mL/min/1.73 m2 的原发性高草酸尿症患者,其血浆草酸盐浓度通常超过 50 μmol/L。

(4)乙醛酸还原酶活性的测定

   该酶主要在肝脏中表达 [Cregeen et al 2003],可以使用 Giafi 和 Rumsby [1998] 描述的方法在肝脏组织中进行分析。 需要进行穿刺活检(约 20 毫克组织),样品必须立即冷冻并冷冻运送到实验室。注意:该酶也被证明在白细胞中表达 [Knight et al 2006]; 然而,由于该基因在白细胞中的表达问题 [Bhat et al 2005] 和低活性,建议在肝活检中测量酶活性而不是在白细胞中测量酶活性 。

3.分子遗传学检测

    先证者通过分子遗传学检测发现 GR/HPR 中的双等位基因致病变异,从而确定 PH2 的诊断(见表 1)。如果分子遗传学检测未发现致病变异或仅发现一种致病变异,则肝活检发现乙醛酸还原酶活性降低可确定 PH2 的诊断。

分子遗传学检测方法可以包括单基因检测和多基因筛选方法: 

(1)单基因检测   首先进行 GR/HPR 的序列分析,如果仅发现一个或没有发现致病性变异,则可能随后进行基因靶向缺失/重复分析。

(2)多基因检查   可以考虑使用包含 GR/HPR 和其他感兴趣基因(参见鉴别诊断)的多基因检查。注意:(a) 包含在基因和用于每个基因的检测的诊断灵敏度因实验室而异,并且可能会随着时间而改变。(b) 一些多基因组检测可能包括与病症无关的基因;因此,临床医生需要确定哪个多基因组合最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因,同时限制对不能解释潜在表型的基因中意义不确定的变异和致病变异的鉴定。(c) 在一些实验室中,研究选项可能包括定制实验室设计的 基因组合和/或定制的以表型为重点的外显子组分析,其中包括临床医生指定的基因。(4)基因组合检测中使用的方法可能包括序列分析、删除/重复分析和/或其它非基于测序的测试。可以在此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

表 1用于 2 型原发性高草酸尿症的分子遗传学检测


基因1测试方法具有可通过该方法检测到的致病变异 2 的先证者的比例
GRHPRSequence analysis 3>99% 4
Gene-targeted deletion/duplication analysis 5Unknown 6


  • 1.参见表 A. 染色体位点和蛋白质的基因和数据库。2.有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息,请参阅分子遗传学。3.序列分析检测良性、可能是良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。致病变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异;通常,不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关在解释序列分析结果时要考虑的问题,请单击此处。4.作者,个人交流5.基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括:定量 PCR、长距离 PCR、多重连接依赖探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。6.没有关于基因靶向缺失/重复分析检出率的数据。


Clinical Characteristics

1.临床描述 

    2 型原发性高草酸尿症 (PH2) 的发病年龄通常在儿童期 [Milliner et al 2001, Johnson et al 2002],晚年诊断的患者通常与儿童期症状有关 [Rumsby et al 2001, Takayama et al 2007] .与 PH1 一样,诊断通常会延迟,有时甚至会延迟数年。出现的症状通常与肾结石的存在相关,包括血尿、肾绞痛或尿路梗阻 [Johnson et al 2002]。受影响的个体也可能出现肾钙质沉着症或终末期肾病 (ESRD)。大多数人患有由草酸钙组成的肾结石 [Milliner et al 2001, Johnson et al 2002]。在超声检查、腹部 X 射线或 CT 检查中观察到的肾钙质沉着症在 PH2 中比在 PH1 中少见得多。该疾病可以进展为 ESRD,尽管这一结果在 PH2 中比在 PH1 中要晚,其中 50% 的受影响个体在 25 岁时患有 ESRD [Leumann & Hoppe 2001]。在最近对通过 OxalEurope Registry 收集的数据进行的审查中,在 83 名 PH2 患者中,20% 在随访时发展为 ESRD [S Hulton]。

2.草酸中毒

    一旦 ESRD 发生,草酸盐可能会在肾脏以外的器官中沉积,包括骨骼、骨髓、关节、视网膜和心肌 [Wichmann et al 2003, Wachter et al 2006] 以及手指上的钙化结节 [Yamanouchi et al 2016] ]。骨中的草酸盐沉积导致 X 射线发现长骨末端具有固定硬化边缘的横向半透明对称带,随后是骨囊性稀疏。骨营养不良会导致骨痛,晚期疾病会发生多发性病理性骨折。骨髓受累可导致促红细胞生成素刺激剂难治性贫血。草酸中毒的其他临床表现可能包括由视网膜病变和/或黄斑病变引起的视力障碍、心脏传导障碍(如心脏传导阻滞)、心肌病和继发于关节中草酸盐沉积的滑膜炎。血管受累可导致缺血,最常表现为不愈合的皮肤溃疡。牙科并发症包括牙周病。甲状腺功能减退症也有报道。

(3)基因型-表型相关性 

    目前 PH2 的低流行率,并不确定其基因型-表型相关性。

命名法 

原发性高草酸尿症 2 型最初被描述为:• L-甘油酸尿症,指尿中L-甘油酸过多;• D-甘油酸脱氢酶缺乏,指酶在催化D-甘油酸脱氢过程中的非生理作用。由于更重要的酶反应似乎是乙醛酸还原反应,因此现在更倾向于使用乙醛酸还原酶这一名称。

患病率 

没有关于 PH2 流行率的数据。它被认为不如 1 型原发性高草酸尿症常见,后者的患病率约为 1:1,000,000。然而,可能存在确定偏差,因为具有 PH2 早期迹象的个体可能会根据症状的严重程度在临床上被错误地分类为 PH1,并且只有通过适当的测试才能识别正确的诊断。

Genetically Related (Allelic) Disorders 遗传相关(等位基因)疾病

No other phenotypes are known to be associated with pathogenic variants in GRHPR.没有其他表型与 GRHPR 中的致病变异相关。

Differential Diagnosis 鉴别诊断

   1.原发性高草酸尿症 1 (PH1) 

   原发性高草酸尿症 1 (PH1)  是遗传性高草酸尿症的最常见形式,约占病例的 80%。它是由肝脏过氧化物酶体酶丙氨酸:乙醛酸氨基转移酶 (AGT) 缺乏引起的,该酶催化乙醛酸转化为甘氨酸。当 AGT 活性不存在时,乙醛酸转化为草酸,草酸形成不溶性钙盐,积聚在肾脏和其他器官中。PH1 患者有复发性肾结石(草酸钙沉积在肾盂/泌尿道)、肾钙质沉着症(草酸钙沉积在肾实质)或具有肾结石或草酸沉着病史的 ESRD 的风险。尽管高草酸尿症从出生就存在并且大多数人在儿童期或青春期就存在,但症状出现的年龄范围从婴儿期到成年期。大约 15% 的受影响个体在 4 至 6 个月前出现严重疾病,包括肾钙质沉着症;55% 在儿童期或青春期早期出现症状性肾结石;其余的存在于成年期复发性肾结石。未经治疗的 PH1 通常会发展为肾结石/肾钙质沉着症、肾功能下降、全身性草酸中毒(广泛的草酸钙组织沉积)以及 ESRD 导致的死亡。

诊断依赖于:(1) (a) 检测到尿草酸排泄增加(或草酸:肌酐比升高)或 (b) 在中度至晚期肾功能衰竭的情况下,血浆草酸浓度增加;(2) 肝活检或 AGXT 分子遗传学检测导致 AGT 催化活性缺乏,AGXT 是唯一已知与 PH1 相关的基因。遗传是常染色体隐性遗传。

2.原发性高草酸尿症 3 (PH3) 

     原发性高草酸尿症 3 (PH3) 具有与 PH1 和 PH2 相似的表型,约占原发性高草酸尿症病例的 10% [Cochat & Rumsby 2013]。通过在尿液中发现升高的 4-羟基-2-氧戊二酸和二羟基戊二酸,然后通过 HOGA1 的序列分析进行确认,可以做出临时的生化诊断。HOGA1 中的致病变异导致线粒体 4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶(4-hydroxy-2-oxoglutarate 醛缩酶)缺乏,这是一种催化羟脯氨酸代谢步骤之一的酶。PH3 患者的高草酸尿症源于酶底物的分解,而不是乙醛酸的过量产生。遗传是常染色体隐性遗传。

3.肾结石的其他遗传性原因

     其他与早期结石形成有关的遗传性疾病包括 Dent 病、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症 (OMIM 220100)、黄嘌呤尿症 (OMIM 278300、603592) 和腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症。在出现与肾结石疾病相关的症状的个体中,如果可能的话,分析结石成分是必不可少的,因为这有助于指导临床医生进行特定的调查。应分析尿液中结石相关风险特征,通常包括评估尿量、草酸盐、钙、镁、柠檬酸盐、磷酸盐、钠和尿酸盐。

4.终末期肾病(ESRD)

   对于 ESRD 患者,不可能可靠地测量尿草酸盐排泄量。任何形式的 ESRD 均可检测到血浆草酸盐浓度高达 40 μmol/L;血浆草酸盐浓度超过 50 μmol/L 提示原发性高草酸尿症。虽然 PH1 和 PH2 是成人 ESRD 的罕见原因,但 PH 可占儿童 ESRD 的 0.7%-1.6%。在天然肾或同种异体肾活检中,如果在偏振光下看到双折射晶体,则应考虑 PH。尽管血浆 L-甘油酸的测量可以识别患有终末期肾病的 PH2 个体,但这种检测并不是常规可用的。明确诊断需要分子遗传学检测或肝活检中相关酶的分析。

5.肠道高草酸尿症

   导致吸收不良的胃肠道疾病(例如,乳糜泻、克罗恩病、胰腺炎、短肠综合征)有可能增加草酸盐的吸收并导致高草酸尿症;他们通常可以根据历史排除在外。胃绕道手术与草酸盐吸收增加、高草酸尿水平升高和肾结石形成风险增加有关 [Asplin & Coe 2007, Kleinman 2007, Duffey et al 2008, Lieske et al 2008]。与胃束带术相比,Roux-en-Y 胃绕道手术患者更容易出现结石的泌尿风险因素,例如高草酸尿症 [Semins et al 2010, Kumar et al 2011, Tasca 2011]。饮食性高草酸尿症。过量摄入草酸盐含量高的食物,包括巧克力、可可、绿叶蔬菜(尤其是大黄和菠菜)、红茶、坚果、花生酱或杨桃,可能会增加尿中草酸盐的浓度。24% 至 53% 的尿草酸盐归因于饮食中的草酸盐 [Holmes & Assimos 2004]。治疗包括限制膳食草酸盐和在进餐时间使用碳酸钙或柠檬酸钙来结合膳食草酸盐 [Penniston & Nakada 2009]。大剂量的维生素 C(4 克/天)会导致高草酸尿症 [Nasr et al 2006],正如摄入乙二醇一样。

Management ick 治疗

1.初步诊断后的评估 

为了确定诊断为 2 型原发性高草酸尿症 (PH2) 的个体的疾病程度,如果尚未完成,建议进行以下最初针对 PH1 概述的评估 [Cochat et al 2012]:

• 肾功能评估 

• 如果存在中度至晚期 ESRD,评估组织和骨骼中的全身草酸盐沉积:

 骨骼 X 射线以寻找放射性密集的干骺端带,然后是骨骼的囊性稀疏 

 视网膜的眼科检查以寻找草酸盐晶体 

 通过超声心动图和心电图评估心脏功能 

• 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问

 治疗遵循肾结石的一般指导原则:缓解梗阻,并在出现肾损害症状时进行处理。降低草酸钙过饱和度 与 PH1 一样,采用保守治疗的目的是尽量减少草酸盐相关的肾损伤并保护肾功能。Cochat et al [2012] 综述了对肾功能不全者的治疗,其主要目的是提高草酸盐的溶解度,如下所示:

• 充足的液体摄入量(>2.5 L/m2 表面积/天)

• 尿草酸钙结晶抑制剂:

 正磷酸盐治疗(20-30 毫克/公斤体重/天)

 柠檬酸钾(0.1-0.15 g/kg 体重/天)

2.透析 

    由于当肾脏清除率低于 40 mL/min/1.73 m2 时血浆草酸盐浓度开始升高,因此优选尽早开始透析或肾脏移植。血液透析的草酸盐清除率高于腹膜透析(血液透析为 120 毫升/分钟,腹膜透析为 7 毫升/分钟):标准血液透析程序将导致草酸盐清除率为 6-9 毫摩尔/1.73 平方米/周,相当于到两到三天内源性产生草酸盐。因此,将间歇性每日血液透析与隔夜腹膜透析或强烈家庭血液透析相结合,可提高草酸盐的整体清除率,并试图减少血液透析后发生的反弹。这些使用高通量透析器或长时间血液滤过的联合疗法都被提倡用于改善草酸盐的去除 [Hoppe et al 1996, Illies et al 2006]。对于终末期肾病患者,需要进行强化(每日)透析以最大限度地去除草酸盐。与 PH1 一样,PH2 患者透析的时间越长,全身草酸盐沉积的可能性就越大。

3.器官移植 

   单独的肾移植已在 PH2 中使用,并取得了不同程度的成功。术后期间的谨慎管理,注意快速排尿和使用草酸钙尿抑制剂,可最大程度地减少草酸盐沉积导致同种异体移植物丢失的风险。由于此类移植在 PH2 患者中失败的情况并不少见,而且肝脏中存在的酶比其他组织中的多 [Cregeen et al 2003],肝肾联合移植可能有一些优点。迄今为止,只有一份已发表的报告称,在 PH2 患者中进行了成功的肝肾移植,但之前的同种异体肾移植失败 [Dhondup et al 2018]。尿甘油酸、草酸和血浆草酸在移植后 1 个月内均恢复正常,并在 13 个月的随访中保持正常。其他 药理学剂量的吡哆醇用于治疗 PH1 患者,因为它是缺陷酶的辅助因子。没有支持性证据表明在 PH2 患者中使用吡哆醇。

4.预防

    主要的预防性治疗是保持足够的水合作用状态,并提高草酸钙与外源性柠檬酸盐和中性磷酸盐的溶解度,如治疗表现中所述。

监视 

    推荐的筛查频率可能会有所不同;但是,作为指南,推荐以下内容。具有保留肾功能的个体(即测量或估计的 GFR ≥60 mL/min/1.73 m2)需要以下内容来评估/确保治疗效果:

• 每两年一次。肾功能评估、尿液分析和尿液草酸排泄量的测量,如果容易的话,使用 24 小时收集;或应用草酸肌酐比值、草酸钙饱和度(如果有)、血压和全血细胞计数(包括血细胞比容)。尿液中的血液可能表明结石,但清晨样本中的蛋白质需要检查肾功能,因为它可能预示 GRF 下降。

• 每两年到每年一次。肾脏影像学(超声或 CT 检查)以酌情评估肾结石负荷。注意:如果没有观察到结石或肾钙质沉着症,则适合每年进行一次扫描。
  • GFR <60 mL/min/1.73 m2 的个体应每季度进行一次上述评估,并每年进行以下测试,以评估除肾脏外的其他器官系统的受累情况。

  •  骨头。X 线检查以评估长骨末端有固定硬化边缘的横向半透明对称带的发展、骨囊性稀疏和病理性骨折。可以每五年考虑一次 DEXA 扫描。骨骼的 MRI 或 CT 扫描可能提供更多信息,但目前不常规推荐。

  •  血液学。全血细胞计数与贫血的血细胞比容;可能很少需要骨髓穿刺来确定骨髓中的草酸盐晶体是否导致促红细胞生成素抗性贫血。

  •  眼睛。眼底镜检查以评估视网膜病变和黄斑病变

  •  心脏。心脏传导缺陷的心电图和超声心动图以评估收缩力(如果合适)

  •  皮肤。甲下草酸盐沉积和皮肤溃疡的临床检查作为血管病变的证据

  •  关节。滑膜炎证据的临床检查;关节镜检查可根据个人情况考虑。

  •  牙齿。牙周病的牙科检查 • 甲状腺。甲状腺功能测试,包括 TSH 和游离 T4 以检测甲状腺功能减退

  •  血浆草酸盐。每四到六个月测量一次,直到 GFR 降至 15 mL/min/1.73 m2 以下,此时水平会随着肾功能损害而上升,并且可能变得更难以解释。在透析时,每月测量血浆草酸盐以告知透析处方的变化。

  • 要避免以下情况:

  •  脱水

  •  过量的抗坏血酸(即维生素 C;>1000 毫克/天)

  •  富含草酸盐的食物(尤其是巧克力、大黄、菠菜和杨桃)

  •  应避免高盐(钠)饮食。

  •  体外冲击波碎石术中过多的结石干预

5.亲属风险评估

     为了延迟无症状亲属的疾病发作,在症状出现之前评估有风险的家庭成员是谨慎的。评估可以包括:

• 如果家族中的致病变异已知,则进行分子遗传学检测;

• 如果家族中的致病变异未知,则测量尿草酸排泄量。分子遗传学检测往往更可靠,因为儿童时期的尿草酸盐排出量可能会发生变化。有关出于遗传咨询目的对有风险的亲属进行检测的相关问题,请参阅遗传咨询。

6.怀孕管理 

    对于患有 PH2 的孕妇,需要由产科医生和肾脏科医生密切监测,因为在怀孕期间或分娩后肾功能下降以及发生肾结石的风险增加。有关怀孕期间药物使用的更多信息,请参阅 MotherToBaby。正在研究的疗法 Oxalobacter formigenes 治疗在 PH1 患者通过肠道排泄减少草酸盐方面没有表现出显着效果,但继续在高草酸尿症和肾功能受损患者中进行临床试验 [Hoppe et al 2017]。其他提议的试验包括使用乙醇酸氧化酶抑制剂 (ALN-GO1) 来减少乙醛酸的产生量,尽管这种治疗主要与 PH1 患者的治疗有关。在美国搜索 ClinicalTrials.gov 和在欧洲搜索 www.ClinicalTrialsRegister.eu,以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。

Genetic Counseling 遗传咨询

Genetic counseling is the process of providing individuals and families with information on the nature, mode(s) of inheritance, and implications of genetic disorders to help them make informed medical and personal decisions. The following section deals with genetic risk assessment and the use of family history and genetic testing to clarify genetic status for family members; it is not meant to address all personal, cultural, or ethical issues that may arise or to substitute for consultation with a genetics professional. —ED.

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态;它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题,也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——ED。

1.继承方式 原发性高草酸尿症 2 (PH2) 以常染色体隐性方式遗传。家庭成员的风险主要在于先证者的父母 • 受影响个体的父母是专性杂合子(即 GRHPR 致病性变异的携带者)。• 杂合子(携带者)是无症状的,没有发展为疾病的风险。先证者的同胞 • 在受孕时,受影响个体的每个同胞都有 25% 的机会受到影响,50% 的机会成为无症状携带者,以及 25% 的机会不受影响而不是携带者。

• 杂合子(携带者)是无症状的,没有发展为疾病的风险。先证者的后代。PH2 患者的后代是 GRHPR 致病性变异的专性杂合子(携带者)。其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险是 GRHPR 致病性变异的携带者。

2.载体(杂合子)检测

对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的 GRHPR 致病变异。

相关遗传咨询问题 有关为早期诊断和治疗目的而检测风险亲属的信息,请参阅管理、风险亲属评估。计划生育 • 确定遗传风险、澄清携带者状态和讨论产前检测可用性的最佳时间是在怀孕前。

• 向受影响的、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询(包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险)是合适的。DNA 银行是存储 DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善,因此应考虑存储受影响个体的 DNA。

    产前检测和胚胎植入前基因诊断  一旦在受影响的家庭成员中鉴定出 GRPHR 致病变异,就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前遗传学诊断。对于产前检测的使用,医疗专业人员和家庭内部可能存在不同的观点,特别是如果该检测被认为是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检查的决定是父母的选择,但对这些问题的讨论是适当的。对于已经有一个受影响孩子的父母来说,与肾和/或肝移植相关的并发症以及适合移植的器官稀缺可能是一个考虑因素。

Molecular Genetics 分子遗传学

Molecular Genetics 和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同:表中可能包含更新的信息。——ED。

Table A.

Primary Hyperoxaluria Type 2: Genes and Databases

GeneChromosome LocusProteinLocus-Specific DatabasesHGMDClinVar
GRHPR9p13.2Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductaseGRHPR databaseGRHPRGRHPR

  • Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD, ClinVar) to which links are provided, click here.

Table B.

OMIM Entries for Primary Hyperoxaluria Type 2 (View All in OMIM)

260000HYPEROXALURIA, PRIMARY, TYPE II; HP2
604296GLYOXYLATE REDUCTASE/HYDROXYPYRUVATE REDUCTASE; GRHPR

1.基因结构。

  GRHPR(以前称为 GLXR)由跨越大约 9 kb 的九个外显子组成。转录本 NM_012203.1 编码 328 个氨基酸的蛋白质 (NP_036335.1)。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表 A,基因。致病变异。表 A 中的 HGMD、ClinVar 和基因座特异性数据库中提供了有关特定致病变异的信息。

表 2。选定的 GRHPR 致病变异

DNA Nucleotide ChangePredicted Protein ChangeReference Sequences
c.103delGp.Asp35ThrfsTer11NM_012203.1
NP_036335.1
c.403_404+2delAAGTMissplicing

  • Note on variant classification: Variants listed in the table have been provided by the authors. GeneReviews staff have not independently verified the classification of variants.


  • Note on nomenclature: GeneReviews follows the standard naming conventions of the Human Genome Variation Society (varnomen.hgvs.org). See Quick Reference for an explanation of nomenclature.

2.正常基因产物。

     正常蛋白质是同源二聚体。该蛋白质有一个大的辅酶结合域(残基 107-298)和一个较小的底物结合域(5-106 和 299-328)[Booth et al 2006]。一个突出的延伸螺旋和环区域环绕另一个亚基(二聚化环,残基 123-149)。该环的顶点在 141 位含有色氨酸残基,一个亚基的残基投射到另一个亚基的活性位点,有助于底物特异性 [Booth et al 2006]。尽管在细胞线粒体内发现了一些免疫反应性,但该蛋白质主要存在于细胞质中 [Knight & Holmes 2005, Behnam et al 2006]。这一发现在体内的意义尚不清楚。异常基因产物。迄今为止描述的所有致病性错义变异导致蛋白质没有催化活性 [Webster et al 2000, Cregeen et al 2003]。影响剪接或产生移码或无义变体的其他变体也将无法产生功能性产品。因此,所有致病变异基本上都是无效的等位基因。


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关键词:
ESRD,PH2,遗传学,草酸钙,肾结石,变异

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