继CAR-T、TCR-T之后,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法

2021
09/14

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柏思荟
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9月9日,美国一家细胞和基因疗法的生物技术公司Obsidian Therapeutics宣布完成1.15 亿美元的B轮融资,融资所得款项将用于推动 Obsidian的研发管线中肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法cytoTIL15进入临床。目前,该疗法首个临床试验计划用于转移性黑色素瘤患者的治疗,后期公司将拓展其用于治疗其他类型的实体瘤患者,并对其进行商业化。


Obsidian公司管线图




近年来,以CAR-T细胞为代表的过继性细胞疗法在血液恶性肿瘤中显示出了强大的临床前景,但在实体瘤领域的发展却仍然受限。肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL)疗法作为一种个性化的过继性细胞疗法,从1988年发展至今已有30余年;近五年,TIL疗法针对黑色素瘤、晚期宫颈癌等实体瘤的临床试验结果优异而备受关注。


过继免疫细胞疗法


过继免疫细胞疗法是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者回输,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。目前,国际上取得重大研究进展的过继性细胞疗法包括CAR-T、TCR-T、NK细胞以及TIL,另外还包括LAK疗法、DC疗法、CIK疗法、DC-CIK疗法。




来源:头豹研究院





肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法



肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞,含有肿瘤抗原特异性CD4+、CD8+和T细胞等细胞群体,因其具有很强的肿瘤归巢特性,对肿瘤细胞具有良好的靶向作用,而受到研究人员的关注。
其与现有CAR-T细胞疗法以及TCR-T细胞疗法不同之处就在于,其对肿瘤细胞的高度识别,能够有效地克服肿瘤的异质性问题。



来源:《自然》杂志,头豹研究院



但由于TIL从肿瘤细胞中提取分离出来,受肿瘤微环境的限制(肿瘤组织微环境是导致免疫细胞失活的主要原因。肿瘤组织微环境具有独特性,肿瘤组织中的血管、温度、酸碱度、渗透压、细胞因子等都与正常组织不同,导致其中的免疫细胞失活并抑制其生长),大部分细胞不具备肿瘤杀伤作用。研究人员便将其从体内分离并富集,在体外经共刺激因子的作用,恢复其肿瘤杀伤活性,扩增后利用其特异性识别肿瘤抗原的功能,对肿瘤细胞实现杀伤作用。

TIL制备使用示意图(来源于网络)




治疗实体瘤表现优异



目前,全球尚未有TIL细胞产品获批上市,全球仅美国Iovance这1家企业就TIL产品“Lifileucel”递交BLA上市申请,该产品于2019年获得了美国FDA突破性疗法认证,现计划将于2022年上市。Iovance是TIL领域的领头羊,该公司在2011年从Rosenberg教授获得了TIL的专利许可,并获得了化合物、生产、技术更新等众多专利。目前,Iovance已有五项临床试验处于2期,适应症包括转移性黑色素瘤,头颈部鳞状细胞癌,非小细胞肺癌(NSCLC)和宫颈癌等。


从国内情况来看,布局TIL细胞疗法的公司还不多(北京卡替、上海君赛、西比曼等),尚无企业申请IND注册临床研究,均处于非注册临床研究的早期开发阶段。


除此之外,一些并不考虑未来技术产业规划、开展前沿生物技术研究的医疗研究机构也对此疗法展开了临床研究。


以下是部分临床试验结果:



  • LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC):ORR为21.4%DCR为64.3%


  • 2021年6月29日Iovance公布了其TIL疗法LN-145二期临床试验(IOV-COM-202)的3B队列临床数据。在治疗的28例晚期mNSCLC患者中,24例患者接受过二线以上系统治疗,且所有患者之前均接受过PD-1/PD-L1免疫治疗。结果显示:在用LN-145单药治疗一次后,客观缓解率(ORR)为21.4%(n=28,1例CR和5例PR),12例疾病稳定,疾病控制率(DCR)达64.3%。在8.2个月的中位研究随访中未达到中位反应持续时间。完全缓解的1例患者(PD-L1表达阴性)有效持续时间已经超过20.7月。





LN-145单药治疗后患者缓解情况(图片来源:Iovance)


  • LN-145治疗宫颈癌:ORR为44%,DCR为85%


  • 根据ASCO公布的初步试验结果,截至2019年5月14日,Iovance公司的innovaTIL-04研究对27名复发、转移或持续性宫颈癌患者的数据。结果显示:客观反应率(ORR)为44%(3例完全反应和9例部分反应),疾病控制率(DCR)为85%。中位随访时间7.4个月时,10名患者维持了反应,而中位反应持续时间(DOR)尚未达到(范围2.6+到9.2+个月)。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁,平均接受了2.4种先前的治疗方案。



innovaTIL-04试验设计(图片来源:Iovance)


  • lifileucel治疗黑色素瘤:ORR为38%DCR为80%


  • 截至2019年5月8日,Iovance公司正在进行的innovaTIL-01研究队列2的结果显示:66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的客观反应率(ORR)为38%(2例完全反应和23例部分反应),疾病控制率(DCR)为80%。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案,包括抗PD-1阻断抗体,并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间8.8个月时,尚未达到中位DOR(范围1.4+至19.8+个月)。


  • ▲innovaTIL-01试验设计(图片来源:Iovance)





  • 小结



目前,CAR-T细胞在血液瘤方面取得了巨大的成功,但是对实体瘤方面还在积极探索进一步的开发与改进。而对于黑色素瘤、结直肠癌、胆管癌等实体瘤,TIL疗法均显示出其强大的潜力,也使其成为实体瘤治疗的重要候选药物。


参考来源:1.https://obsidiantx.com/2021/09/09/obsidian-closes-115-million-series-b-financing/2.头豹研究院:2019年中国TIL疗法行业概览




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关键词:
实体瘤,宫颈癌,淋巴,疗法,肿瘤,细胞

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