利用干细胞实现精子再造,男性不育不再是烦恼

2021
09/14

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生物谷
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不孕不育的问题困扰着全球的4800万人。在发展中国家,更是平均每4个家庭中,就有1个家庭有着不孕不育的苦恼。但就算是当下越来越普及的试管婴儿技术,都同样需要健康精子的存在,才能够培育健康的胚胎。而男性的无精症占不孕不育病例中的10% - 15%,没有健康的精子,即使连试管婴儿技术都无法解决不育问题。因此解决无精症的对策对于不孕不育的治疗具有非常大的重要性。



患有无精症的男性有很大一部分是因为自身无法产生健康的精子,而多能干细胞(PSC)在再生医学领域大有可为。因为PSC可以无限繁殖,并且理论上可以通过实验室技术诱导和分化成身体中的所有其他细胞类型,比如神经元、心脏、胰腺和肝细胞等,它们通过一种单一的细胞在体外的不同培养和诱导,可以发育成并替代身体所需要或已受损的细胞来进行治疗。但是在分化为不同类型细胞的过程中,其实验室的诱导操作和过程非常不同,进而难度也可能天差地别。


而精子细胞从多能干细胞的分化和培养就是及其困难的。因为不同于体细胞,精子细胞中的染色体数量是不同的,并且其细胞形态特殊,所具有的生育性也是具有非常大的独特性。


因此在多能干细胞治疗男性无精症方面的研究是非常有重要性却也非常有挑战性的。


在日本京都大学一项最新的研究《In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells》中,研究员通过对小鼠的多能干细胞的体外重建,可以诱导和培养出整个雄性生殖细胞组(包括原始生殖细胞、精原细胞、以及精子)的发育。同为雄性哺乳动物,这项对于雄性小鼠的研究对于人类男性生殖细胞的重建方法和途径有着非常强的迁移性和示范作用。



这项研究通过干细胞的体外诱导、培养和发育,将其最终发展成精子。研究员们对雄性小鼠的生殖细胞发育的3个阶段进行诱导和培养,达成了健康、有生育力的精子的产生,如图。


注:雄性哺乳动物生殖细胞发育的3个阶段:原始生殖细胞 (PGC) 发育、用于精原细胞发育的雄性生殖细胞发育、以及随后的精子发生。来源:《Cell Stem Cell》。


通过这三个阶段,研究员们达成了从多能干细胞 (PSC)到雄性生殖细胞的体外重建。小鼠的干细胞通过体外诱导,显示出旺盛的生殖细胞发生,不仅在体内可以移植到睾丸中,而且在体外培养下,产生的精子细胞也是可以生育后代的。通过结合雄性生殖细胞发育的三个阶段,此研究为多能干细胞的体外精子再生,创造了一个范例。


多能干细胞被分化成各类型的细胞后,可用于各类再生医学中的细胞移植和组织移植等。然而,很少有研究会在多能干细胞分化后检测其分化后的生殖细胞的遗传学特性和生育能力。


而此研究中,在Ishikura及其团队,在实验室中成功诱导多能干细胞成为精原干细胞后,他们还在8种不同的方法下检验了1万多个精原干细胞的不同特性。其中最关键的几个特性为:基因表达,表观遗传学特性,以及逆转录转座子调节。这些特性都对遗传学有着重要意义。


另一方面,为了探究精原干细胞的表现与体内自然产生的是否相同,研究们员将实验室培育的精原干细胞移植到小鼠睾丸中,并观察精原细胞是否可以在体内发育成精子。


令人高兴的是,在小鼠体内,这些体外培育成的精原细胞可以在小鼠睾丸中转化成精子,并且这些精子在被取出后,可以和卵子结合形成胚胎。随后,研究员们将这些胚胎移植到母鼠体内,惊喜地发现母鼠可以成功受孕,并且这些母鼠可以产下健康的小鼠。随着一段时间后的研究也发现,这些小鼠在发育成熟后,也同样具有生育力。


无精子症影响着全球约 1% 的男性,所以将干细胞诱导培养为精子的研究在治疗男性无精症方面具有重要意义。内在的睾丸微环境,包括细胞-细胞结合、特定激素和生长因子,在男性生殖细胞的正常发育中起着至关重要的作用。因此,体外的干细胞分化、与分化后的体内细胞移植相结合以产生有效雄性生殖细胞的方法是非常有优势的。在本研究中,研究员们证明了多能干细胞具有分化为初始男性生殖细胞后,在体内可以继续发育成精子的潜力。


总之,此研究通过体外培养与体内移植发育的结合,表明了多能干细胞具有分化为精子的能力。这为男性生殖细胞的体外发育提供了很好的范例,并在治疗男性不育症方面具有非常大的意义。


可能在不久的将来,不孕不育将彻底不再是人类的烦恼。


参考资料:

1.Yukiko Ishikura, Hiroshi Ohta, Takuya Sato, Yusuke Murase, Yukihiro Yabuta, Yoji Kojima, Chika Yamashiro, Tomonori Nakamura, Takuya Yamamoto, Takehiko Ogawa, Mitinori Saitou, In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells,Cell Stem Cell,2021,ISSN 1934-5909,https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.005.

2.Geijsen N, Horoschak M, Kim K, Gribnau J, Eggan K, et al. Derivation of embryonic germ cells and male gametes from embryonic stem cells. Nature. 2004;427:148–54. [PubMed] [Google Scholar]

3.He Z, Jiang J, Kokkinaki M, Dym M. Nodal signaling via an autocrine pathway promotes proliferation of mouse spermatogonial stem/progenitor cells through Smad2/3 and Oct-4 activation. Stem Cells. 2009;27:2580–90. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4.Tokuda M, Kadokawa Y, Kurahashi H, Marunouchi T. CDH1 is a specific marker for undifferentiated spermatogonia in mouse testes. Biol Reprod. 2007;76:130–41. 


撰文 | Sherry Lyu
编辑 | 小耳朵
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关键词:
精原干细胞,生殖细胞,干细胞,精子,男性,特性

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