老牌麻醉药的新兴未来—维持氯胺酮抗抑郁作用的潜在机制

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氯胺酮作为一种同时具备镇静、镇痛和麻醉作用的静脉麻醉药，不仅历史久远而且临床应用广泛。

近些年的研究发现，氯胺酮可作为一种抗抑郁特性的速效药物，在数小时内缓解抑郁症状，但维持作用较短，极易复发。

由于短时间重复给予氯胺酮可对人体造成极大的隐患；因此，目前对于维持氯胺酮治疗后的持续缓解作用是一个新的挑战。

氯胺酮是一种依赖于NMDA受体的通道阻滞剂，而NMDA是一种离子型谷氨酸受体，是突触可塑性的重要介质。

有研究证明了前额叶皮质锥体细胞中的信号通路可能通过汇聚的方式增加树突棘密度，可能会进一步缓解慢性应激（例如抑郁、压力等）引起的树突棘丢失，从而部分逆转抑郁焦虑造成的突触可塑性变化。

如上所述，如果可以逆转前额叶皮质树突棘的丢失，或许可以长期有效的缓解抑郁症状。

来自威尔康奈尔医学院的Conor Liston团队利用最近开发的技术，通过高分辨率光学显微镜对活体动物的前额叶皮质（PFC）的突触重塑进行可视量化，发现了氯胺酮可通过恢复PFC中丢失的突触棘来缓解抑郁样症状。

作者采用双光子激光显微镜技术对PFC的树突棘成像发现，暴露于慢性皮质醇的小鼠和21天重复接受束缚应激的抑郁小鼠相比，除了表现出不同程度的抑郁样行为外，在PFC的树突棘上可观察到突触可塑性的变化。

主要表现为突触丢失率增加，形成率降低，进一步研究发现这种树突棘的变化具有特定的分支节段，成双峰分布，在空间上形成聚集效应。（图1）

接着，研究人员给予低于麻醉剂量的氯胺酮，发现可明显改善抑郁小鼠的抑郁行为，且使棘突的形成率明显提高，说明氯胺酮改善抑郁症状是通过改变PFC中树突棘的数量和分布来发挥作用的。（图1）

图1：前额叶皮质树突棘分布与抑郁症相关

氯胺酮通过增加PFC中的树突棘数量改善抑郁症状，那么这种逆转效应的机制是否通过精确地恢复慢性皮质醇暴露期间丢失的棘突来发挥作用？

研究人员进一步评估了氯胺酮治疗后形成的棘突分布位置，结果提示，在新形成的棘突中，47%聚集于慢性皮质醇暴露期间丢失的棘突位置小于2um处，这一比例显著高于对照组观察到的14%。

且免疫荧光染色的结果也证实，慢性皮质醇降低了PFC中PSD-95（突触后密度蛋白）的密度，而氯胺酮则逆转其作用。（图2）

图2：氯胺酮选择性的修复皮质醇长期暴露造成的棘突损伤

接着，研究人员采用钙成像技术探究慢性皮质醇暴露前后以及氯胺酮治疗后PFC微环路的功能连接性。

结果表明，慢性皮质醇暴露后可显著降低多个细胞同时活动的频率，影响了PFC细胞之间的相互连通性，而给予氯胺酮24小时后可挽救上述影响。（图3）

通过之前的结果，研究人员发现，氯胺酮在改善棘突再生方面较缓解抑郁行为方面所需时间更长，这表明PFC棘突再生不是诱导氯胺酮对环路功能和行为改善所必须的，但对维持这些缓解作用是重要的。（图5）

图5：氯胺酮诱发对行为或回路功能的影响并不需要前额叶皮质的棘突再生

研究人员通过一种可被光激活的棘突探针来验证了这一假设，这种可被光操控的棘突可在新形成的突触中选择性表达，蓝光长时程激活可诱导棘突凋零。

给予氯胺酮治疗2天后，长时程光激活可消除新形成的棘突并阻断氯胺酮对PFC神经元的活性（钙瞬变）和悬尾实验中绝望行为的长期影响。（图6）

进一步研究发现，光刺激消除氯胺酮诱导的新棘突形成并不影响小鼠对蔗糖的偏好行为，说明其他脑区的棘突重塑可能也参与了氯胺酮维持抗抑郁行为的作用。（图6）

图6：前额叶皮质棘突再生维持抗抑郁药诱导的行为恢复

Liston的团队在该研究中明确了前额叶皮质突触棘再生对抑郁症相关行为的缓解作用，探究了氯胺酮通过增加突触棘的数量来达到缓解抑郁症状以及控制复发的作用。

值得注意的是，氯胺酮改善抑郁相关行为和回路功能是先于棘突再生之前的，表明棘突重建可能是维持回路功能的适应性变化，对于长期维持抗抑郁作用至关重要。

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