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【前沿资讯】武汉同济医院血液科开出全国首方：中国首个1类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液的临床应用正式启航

2021

09/13

淋巴瘤之家

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一起看看中国首张瑞基奥仑赛注射液处方的诞生过程。

2021年9月3日，中国首个1类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液正式获批，用于治疗：经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。

瑞基奥仑赛注射液的获批标志着其商业化供应的开始。近日， 华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰教授 为一例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者开具了全国首张瑞基奥仑赛注射液的处方。

下面，我们一起来到华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科的临床一线，一起看看中国首张瑞基奥仑赛注射液处方的诞生过程。

编者问：请问您是基于什么因素考虑对该患者开出瑞基奥仑赛注射液的处方？哪些患者可以从CAR-T治疗中获益呢？

周剑峰教授： 非常高兴华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科团队开出了第一张瑞基奥仑赛注射液的处方。对团队和患者而言，这是一个盼望已久的时刻，这张处方也是中国肿瘤治疗史或细胞治疗史上具有标志性的处方。回顾过去5~10年，中国血液工作者在这个领域的所有探索，都是为了帮助患者寻找一种更好的、疗效更确切的疗法，希望能在患者绝望的时候用一种更好的方法让患者重获新生。

瑞基奥仑赛注射液能够进入商业化，意味着它经过严格的审查，已经达到了国家标准，可以在全社会被正式使用，这是特别不寻常的。瑞基奥仑赛注射液是一个具有代表性的CAR-T产品，在中国开展的RELIANCE研究显示其疗效非常确切，安全性较国外同类产品研究的显示似乎更好，这就是瑞基奥仑赛注射液获得NMPA批准的原因所在。

众所周知，DLBCL二线或二线以上的患者生存机会非常小，但是经过瑞基奥仑赛注射液的治疗，患者完全缓解率（CR）可以提高到51.7%，再结合真实世界中现有的一些方法进行协助，可以说瑞基奥仑赛注射液为上述患者带来了新的生存机会。除了DLBCL之外，滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL、3b级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤以及高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）都是瑞基奥仑赛注射液的适应症。例如，现有的治疗方法对双打击/三打击淋巴瘤的治疗几乎是一个盲区，有效的治疗方法非常有限，瑞基奥仑赛注射液的出现就意味着在现有治疗途径中已经基本绝望的患者获得了重生机会，对此，我们团队也感到非常激动，同时也非常感谢患者给予的极大的信任，我们一定会在治疗过程中，给予患者最充分的治疗和关注，尽到最大的努力，争取最好的结果。

编者问：2021年中国正式进入CAR-T治疗元年，您对未来中国CAR-T细胞免疫治疗的发展有何期许和展望？

周剑峰教授：对每个专业的医务人员来说，在其整个专业成长的路上，遇到细胞治疗或免疫治疗史上的突破或里程碑式的进展的机会并不是特别多。回顾医学发展的历史，在血液病学领域大概有一些里程碑，比如分子靶向治疗里第一个单克隆抗体、双特性抗体以及PD-1抑制剂的出现，都可以称得上是一种突破。 但CAR-T细胞治疗完全开启了另外一扇门 ，它跟现有的治疗理念是完全不同的，因为它是一个活的药物。CAR-T细胞治疗第一次尝试把细胞输入人体，让它自然存在，这是种一次性的治疗，患者可以获得非常好的生存机会，减少入院治疗的次数，因此， 这几乎是一种理想中的治疗模式 。从现在来看，细胞治疗仍然处在蓬勃发展的开始阶段，在未来的5~10年，细胞治疗会得到长足发展，占据肿瘤治疗领域的半壁江山。

那么，中国的CAR-T细胞治疗未来会朝什么方向发展呢？

第一，现在接受CAR-T细胞治疗的患者是经过二线及以上治疗后复发难治的患者， 未来或许可能让患者在短暂化疗后或者无化疗直接进入CAR-T细胞治疗 ，迅速获得痊愈的机会。这方面国际同行已经在开展研究。如果患上恶性肿瘤的病友能够迅速地回归正常的生活，回到工作的岗位，这是无数人的期待，细胞治疗也许可以带来这种希望。

第二，目前我国细胞治疗已经在DLBCL上获得了成功，在国外，细胞治疗在套细胞淋巴瘤中的适应症已经正式获批， 未来CAR-T细胞治疗在B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，甚至在所有的血液肿瘤中广泛应用的信号越来越强烈 ，细胞治疗的未来轮廓越来越显现。

第三，CAR-T细胞疗法开发的前期成本非常巨大，不仅包括资源、经济的投入，更多的是一些开拓性、制度性的投入，所以现阶段CAR-T细胞治疗的价格比较昂贵。 如何把CAR-T细胞治疗变为一个可及性非常好的治疗方法是无数人的希望 ，希望在不久的将来可以得到实现。

第四，现阶段CAR-T细胞治疗的过程还是比较复杂的，全世界包括中国同行们都在创造了一些革新性的治疗，比如 不需要采集患者细胞，直接实现对体内细胞的免疫治疗等，这也是非常令人期待的未来发展方向 。站在现实阶段，在现有的技术方法层面，通过工艺的改进以及产品的开发，把CAR-T治疗的成本下调，降低或缩短患者肿瘤治疗过程中的痛苦，使患者在非常短的时间内，从痛苦的边缘回到正常生活中，继续扮演生活中的角色，也是一个非常值得期待的未来，是医生和患者极大的幸运。

第五，这是一个更高的展望，过去中国的细胞治疗领域走的是学习的道路，未来希望我国的研究者能够创造出更多原创性的成果，让人耳目一新，让颠覆性的技术和药物能够出现在中国的大地上，更好地服务于患者，帮助患者早日结束痛苦。当然，梦想的实现需要很多人的努力以及漫长的历程，我们团队作为中国细胞治疗领域的局部缩影，也在持续不断地做出努力，希望能跟全国的同行以及企业合作，共同开创新的天地。

最后，非常感谢药明巨诺等企业创造了机会，让中国终于开启了CAR-T细胞治疗商业化的历程。商业化不等于商业收入，而是意味着CAR-T细胞治疗被正式认可，进入了主流的医学治疗体系，因而非常感谢企业以及医学同行们在CAR-T领域做出的努力，也非常感谢推动领域前进的病友和志愿者们。

编者问：如果患者接受CAR-T治疗，大概需要经历一个怎样的过程？治疗过程中是否有风险？

李春蕊教授： 决定患者是否适合做CAR-T治疗之前，首先要评估患者是否在CAR-T细胞产品获批治疗的适应症范围内，比如药明巨诺开发的中国首个1类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液获批的适应症是经过二线或以上全身性治疗后的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者。第二，评估患者靶点的表达，比如CAR-T治疗若是靶向CD19，就要评估患者有没有该靶点的表达。当然也有其他靶点，比如CD22、BCMA等。第三，评估患者身体状况，确定其是否适合CAR-T细胞治疗。

在跟患者及其家属进行充分沟通后，进入正式筛选阶段。除了一般的血常规、血生化、组织病理学检查等，还包括明确肿瘤的负荷、既往治疗史、感染史等。

筛选期通过之后，就正式开始CAR-T的细胞治疗。第一步是单采，采集患者外周血中T细胞，送到药明巨诺的工厂进行CAR-T的制备，整个CAR-T的制备过程大概需要9~14天左右的时间。最关键的是在放行之前要做质控，质控时间大概会在7天左右的时间。通过冷链运输到医院，通知患者入院接受回输前的预处理，常用的方案是氟达拉滨联合环磷酰胺（FC方案），目的是清除体内的淋巴细胞，有利于CAR-T细胞的增殖，一般预处理需要三天，休息一天后开始CAR-T细胞的回输。当然，实际操作中，需要根据患者的情况进行针对性的处理和调整。比如，若患者在预处理时出现感染和发烧，则需要先控制感染再进行清淋化疗。若清淋结束后，患者又出现感染则需要推迟CAR-T的回输。通常情况，需要在一周以内将CAR-T细胞回输至患者体内。随后密切观察CRS等不良反应，患者通常在20天~30天左右才能完成医院内的治疗过程。

出院后患者进入院外的随访期，建议患者住在医院的附近，有任何问题可以随时联系到医院。医院也会与患者保持密切的联系，以监测CAR-T治疗的情况和不良反应。

朱晓健副主任： CAR-T的治疗过程主要分成三个阶段。第一个阶段，治疗前根据患者特征，评估患者是否符合CAR-T治疗的适应症，以及有没有合适的靶点，能否耐受CAR-T治疗等。第二个阶段，完成评估后进入了CAR-T治疗流程。首先采集患者的淋巴细胞，质控后送到制备部门进行CAR-T的制备并进行进一步的质控。相较于临床试验用的CAR-T产品，商品化的CAR-T其质控流程和细节都是非常地细致和到位。待CAR-T细胞达到回输要求的数量和级别以后，医院会通知患者再次入院，进行CAR-T细胞回输前的预处理。虽然整个治疗过程比较复杂，但大部分的工作都是前期的准备工作，CAR-T细胞的回输才算真正开启了CAR-T细胞的治疗，而回输过程可能只需要30分钟左右。第三个阶段，回输后患者进入一个为时7天左右的反应期，CAR-T细胞治疗的主要并发症往往在此阶段出现。待患者安全渡过7天观察后可以出院，后续进入长期随访阶段，主要监测肿瘤的治疗情况以及CAR-T细胞在体内的扩增情况等。

总之，CAR-T细胞治疗的整体流程是比较清晰明了的，CAR-T细胞的回输过程也比较简单，但是前期准备工作以及后期的监测和随访工作是比较重要的。临床上在给患者做CAR-T的治疗选择的时候，首先要考虑的是疗效能否覆盖患者复发/难治的疾病状态，另一个很重要的考虑因素是CAR-T治疗的并发症。CAR-T治疗最主要的并发症就是细胞因子释放综合征（CRS）以及神经毒性（NT），从上市前的临床试验数据来看，中国首个1类新药CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液在这两个方面的表现都非常优异，也是同类产品中比较优秀的一个选择。

阮海涛护士长： 所谓单采，就是采集患者单核细胞，利用白细胞分离术从收集到的患者外周静脉血中分离出单核细胞（PBMC），用于提取和纯化患者T细胞，以及后续CAR-T的制备。

采集细胞的过程确实有很多关键环节需要注意。首先是患者应作的准备工作，采集前一天患者要保证充足的睡眠，采集当天早上不能空腹，注意清淡饮食。此外，采血时尽量避免使用PICC，一般选择血管比较充盈的外周血管进行采集；抗凝剂一定要选择枸橼酸钠，比例在1:12~1:8之间；造血干细胞采集机器一定要设置成干细胞采集的程序，同时要使用专用的耗材；采集容量有非常严格的要求，根据患者淋巴细胞的绝对值来进行调整和确定，如果患者淋巴细胞计数低于0.5×109/L，采集容量就要求是在12L，如果高于这个数值，采集容量可以设定为7L。同时在采完单个核细胞之后，还需要采集大约150mL的患者自体血浆，将两者混匀，总体积大约是150~450mL。

医疗机构人员正在确认《患者单采准备表》上的信息一致

正在APH血袋上粘贴APH标签

医疗机构人员在机器上输入患者的相关数据

李春蕊教授： 我中心在周剑峰教授的领导下，最早是从2015年光谷院区开始开展CAR-T细胞的研究和工作，总的来说，有以下几点特色。

第一，中心比较早地开展CAR-T治疗的研究，研究工作得到了患者及国内外同行的认可。在周剑峰教授的带领下，我中心最早开展研究的靶点有CD19、CD22、BCMA、CD30等，如今研究得非常成熟，目前还在继续研究其他靶点。其中，正在研究的BCMA靶点已经在开展全国、多中心的2期临床试验，其他靶点的研究可能在半年或一年后会获得一个较好的成果。在周剑峰教授的带领下，团队在国际期刊《Blood》上连续发表了有关CAR-T细胞疗法的三篇文章，既往的研究工作得到了国际同行的认可。我中心开展的疾病谱也很多，除了淋巴瘤、白血病、骨髓瘤，还对CAR-T疗法和自体移植ASCT的联合使用来治疗复发/难治的淋巴瘤进行了探索，开展了很好的工作。CAR-T细胞疗法的应用，使很多既往无法痊愈的患者获得痊愈，回归正常生活，因而患者及国内其他同行对CAR-T细胞疗法以及我中心工作的认可度很高。早期很多研究单位因没有CAR-T治疗的资质和条件，介绍了很多患者到我中心参加临床研究。瑞基奥仑赛注射液商品化以后，很多中心都可以开展CAR-T细胞的治疗，这对大家而言是一个福音。

第二，中心在CAR-T全程化管理方面的工作开展得非常细致，在患者筛选、CAR-T回输及随访等领域都积累了丰富而独特的经验。例如，我中心靶向BCMA的CAR-T细胞疗法的2期研究在整个过程中感染率控制在30%左右，有些上市的同类产品的感染率可能会在60~70%。

第三，中心在实验室的检测配套领域做的非常完善，建立了一个非常完整的体系。实验室针对如何来鉴别CRS和感染、如何预防感染等进行了探索。此外，还开展了梯度PCR来监测CAR-T的拷贝数，以便及时了解CAR-T细胞在体内的扩增情况，帮助进行后续的疾病判断和用药等，以及利用流式细胞仪来监测CAR-T，预测肿瘤能否复发等。

END

内容摘自：血液科

排版：丹