编译：微科盟流浪过的梦，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。
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导读
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)可定植于前鼻孔和胃肠道。然而，尚未对同一个体在这些位点的定植情况进行研究，也没有对促进这些位点定植和持久性的特征进行比较。对3天至3岁的65名婴儿进行9次收集的鼻孔和粪便样本培养，54个样品产生了金黄色葡萄球菌。鼻腔和粪便金黄色葡萄球菌的数量在最初几周迅速增加，并且在1个月大时相似(>40%婴儿定植)。此后，鼻腔携带量下降，而粪便携带量在出生后的第一年持续保持。鉴定了单个菌株，它们的定植模式与其携带编码黏附素和超抗原毒素基因有关。来自婴儿鼻腔和肠道(n=44)的菌株长期定植(在两个部位均≥3周)的可能性是仅在直肠/粪便(n=56)或仅在鼻腔(n=32) (P≤0.001)定植的4.5倍。肠道定植与fnbA基因的携带显著相关，而在任何一个位点的长期定植都与fnbA和fnbB的携带相关。总之，在研究的婴儿中，金黄色葡萄球菌的肠道定植比金黄色葡萄球菌的鼻腔携带更常见。肠道菌株可能为易感个体的侵袭性疾病提供储存库。纤连蛋白结合粘附素和其他毒力因子可能促进共生定植并赋予致病潜力。
原名：Bacterial carriage of genes encoding fibronectin-binding proteins is associated with long-term persistence of Staphylococcus aureus in the nasal and gut microbiota of infants
译名：细菌携带编码纤连蛋白结合蛋白的基因与金黄色葡萄球菌在婴儿鼻腔和肠道微生物群中的长期存在有关
期刊：Applied and Environmental Microbiology
IF：4.792
发表时间：2021.5.21
通讯作者：Forough L. Nowrouzian
通讯作者单位：瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院传染病系生物医学研究所
图1比较了65名婴儿在3天和3岁时在鼻腔和肠道中采集样本的金黄色葡萄球菌定植率。在出生后的前几周，鼻腔和肠道金黄色葡萄球菌的定植率同时迅速增加(图1a)。此后，鼻腔定植逐渐下降，从1月龄时的峰值水平(42%的婴儿定植率)到6月龄时的14%，再到18月龄时的8% (4月龄vs 6月龄，34% vs 14%，P=0.01)。相比之下，直到一岁时，粪便定植率仍然很高，略低于50%(图1)。因此，在6、12和18月龄，从粪便中提取金黄色葡萄球菌的频率明显高于鼻拭子(分别为P=0.0001、P=0.002和P=0.01) (图1)。
图1. 从3天到3岁随访的65名婴儿鼻腔和肠道微生物群中的金黄色葡萄球菌定植率。通过培养鼻拭子评估鼻腔定植(实心圆圈)。图中：y轴标签：金黄色葡萄球菌培养阳性婴儿的百分比。肠道定植率(实心圆圈)是根据3天大的直肠拭子和随后时间点的粪便样本评估的。星号是指特定时间点鼻腔和肠道定植率之间的显著差异(由垂直箭头表示)或两个时间点之间鼻腔定植率的显著差异(由水平箭头表示)。使用Fisher精确检验比较比例。
总共有54名婴儿(83%)产生了至少一份含有金黄色葡萄球菌的样本。绝大多数(71%, 46/65)在鼻腔和直肠/粪便中都有金黄色葡萄球菌，而4名婴儿(6%)仅在鼻腔中有金黄色葡萄球菌，另外4名婴儿(6%)金黄色葡萄球菌仅在直肠/粪便中。农村和非农村的婴儿至少在一次抽样中被金黄色葡萄球菌定植的比例没有差异，并且定植与婴儿的性别、分娩方式或抗生素治疗无关(表1)。母乳喂养与婴儿金黄色葡萄球菌定植率降低有关(表1)。
a:
一个案例中
缺少有关家庭宠物
(
猫和
/
或狗
)
的数据；
b:
分娩期间母亲的抗生素治疗；
c:
在指定的时间段内至少对孩子进行一次抗生素治疗。
d:
P
值是指已定植与未定植婴儿的比较。
采用RAPD技术对54例婴儿中的449株金黄色葡萄球菌进行了分析，鉴定出不同的菌株。图2a显示了婴儿的9种鼻分离物和11种肠道分离物的RAPD结果。在鼻腔中发现了两种菌株，称为菌株A和B，它们都出现在3天的样本中；菌株A一直存在到2月龄，而菌株B则存在到1月龄。在肠道中也发现了菌株A，它在1周龄到18月龄的时候出现。在肠道中同样发现了菌株B(在1月龄和2月龄)。此外，在4月龄时获得的单个粪便样本中出现了第三种菌株(菌株C) (图2a)。菌株A、B和C的定植模式如图2b所示。菌株A和菌株B均在鼻腔微生物群中持续存在，即在定植部位存在≥3周。这两种菌株也是婴儿肠道的持久定植者，其中菌株A从1周龄到18月龄。在该婴儿中未发现短暂定植的菌株，即定植时间小于3周龄的菌株。就持久性而言，菌株C被视为未分类。由于它只存在于一个样本中，并且该样本是在长时间间隔的采样期间获得的，因此不能将其归类为持久性或暂时性。
图2.a) 在不同情况下从单个婴儿身上获得的9株鼻腔金黄色葡萄球菌和1l株肠道金黄色葡萄球菌分离株的RAPD模式。对这些分离株进行RAPD并通过银染观察其形态。显示相同RAPD模式的分离株被认为属于同一菌株，鉴定出三个单独的菌株，称为A、B和C。b) 菌落定植模式的可视化在3天至2个月大的鼻拭子培养物中和在1周至18个月大的粪便培养物中反复被发现。c) PCA显示金黄色葡萄球菌毒力基因携带与定植位点相关（Nose-only，Gut-only，或Nose & gut）。分析中包括编码毒素或粘附素的毒力基因和四个agr等位基因(遗传背景)。在<5%或≥98%的菌株中发现的毒力基因被排除在外。在<5%的菌株中鉴定出以下毒素基因：sed、eta、etb和etd、pvl和lukM。没有菌株携带seb或selg基因；≥98%的菌株携带以下粘附素基因：clfA和clfB，以及Ibp。d) OPLS-DA分析显示了以下特征：仅在肠道中定植的菌株的特征，以及在婴儿鼻腔和肠道中都发现的菌株(位于图的右侧)，以及仅在鼻腔中发现的菌株的特征(列于左侧)。每个条形的高度表示变量的解释力，误差条表示其贡献的不确定性。位于变量条上方或下方的星号表示该变量在多重比较校正后的单变量分析 (Fisher精确检验)中与定植位点显著相关。
因此，在每个位点，每个菌株都可以分类为持久性、暂时性、未分类或不存在，这产生了15种可能的组合，其中13种在132种鉴定的菌株中代表(表S1)。表2总结了金黄色葡萄球菌菌株的定植情况，24% (n=32)仅在鼻腔中发现，42% (n=56)仅在肠道(直肠/粪便)中发现，33% (n=44）同时在同一个婴儿的鼻腔和肠道中。专门从一个部位(鼻腔或肠道)回收的菌株通常是暂时的或未分类的，并且这些菌株中只有11%是持久的定植者。这与出现在鼻腔和肠道中的菌株形成鲜明对比，其中50%的菌株在两个部位都存在(P≤0.001，Fisher精确检验) (表2)。因此，在能够在两个不同的位点定植与能够在微生物群中持续存在的能力之间似乎存在很强的联系。表2. 从3天到3岁婴儿的鼻腔和/或肠道中提取的132种金黄色葡萄球菌菌株的定植行为。
应用主成分分析(PCA)确定毒力基因携带和定植位点之间是否存在相关性。如图2C所示，agr3型、毒素基因tst和粘附素基因bsp似乎是仅在鼻腔中发现的菌株中富集。此外，在鼻腔和肠道中发现的菌株似乎与仅在肠道中发现的菌株更相似，并且fnbA基因似乎与肠道定植菌株相关(图2c)。使用OPLS-DA进一步探索发现其中毒力基因携带（X-变量）与细菌分离位点 (Y-变量)相关。该分析证实Nose & gut与Gut-only菌株相似，因为它们聚集在图的右侧，并且它们富含fnbA和fnbB基因(图2d)。相反，Nose-only菌株特征是具有agr3等位基因并携带粘附素基因bsp，以及超抗原TSST-1和SEH基因。在单变量分析中，将Nose-only菌株(n=32)与定植肠道的菌株进行比较，无论它们是否也从鼻腔中分离（n=100）。证实多变量分析，与从肠道获得的菌株相比(表3)，发现Nose-only菌株更可能携带超抗原基因seh (Pc=0.043)，并且倾向于更频繁地携带tst基因(Pc=0.055)和agr 3等位基因(Pc=0.09）。相反，肠道定植菌株携带fnbA基因的频率显著高于Nose-only菌株 (Pc=0.027, 表3）。在单变量分析中，在Gut-only与Nose-only菌株之间没有发现毒力基因携带的显著差异(数据未显示)。通过将携带的毒力基因(在那些被筛选的基因中)的数量相加来计算每个菌株的毒力评分。Nose-only定植的菌株与肠道定植的菌株没有显著差异(平均值: 9.7 vs 10, P=0.2; Mann Whitney U检验)。此外，Gut-only与Nose & gut菌株在毒力评分方面彼此没有差异(10 vs10，P=0.3)。表3. 编码毒素和粘附素的基因在仅定植于3天至3岁婴儿鼻腔和定植于肠道或肠道＆鼻腔中的金黄色葡萄球菌菌株中的携带率。
4 毒力基因模式和在鼻腔或肠道微生物群中持续存在的能力我们接下来通过比较这些位点的持久性和暂时性菌株来检查鼻腔或肠道中的持久性是否与任何特定的毒力特征相关(表2)。PCA表明持久菌株彼此相似，无论它们的分离部位如何，并且富含fnbA和fnbB基因(图3a)。相反，暂时性菌株无论它们的分离位点如何，都属于agr 3等位基因，并携带bsp和tst毒力基因 (图3a)。值得注意的是，这些相同的特征也富集在Nose-only菌株中(图2b)。OPLS-DA分析显示fnbA和fnbB表征了鼻腔(图3b)和肠道(图3c)中的持久性菌株。尽管fnbB对持久性的贡献仅在肠道菌株中显著，但它在两个位点上对持久性的贡献相似(图3b和c)。这一发现可能归因于肠道菌株数量略高。有趣的是，鼻暂时性菌株(图3b中的图表左侧)倾向于属于agr 3等位基因并携带tst、bsp和seh基因，即表征Nose-only菌株的相同特征(图2d)。
图3. 金黄色葡萄球菌毒力基因携带与其在婴儿鼻腔和肠道中的持久性相关。a) PCA显示鼻腔和肠道持久性菌株(定植该部位≥3周)和鼻腔-和肠道暂时性菌株(在该部位定植<3周)的分布情况。b) OPLS-DA分析显示当包括鼻腔持续性和鼻腔暂时性金黄色葡萄球菌菌株时，持续性和毒力基因携带之间的联系。c) 肠道持续性和肠道暂时性金黄色葡萄球菌菌株；d) 总是持久的和总是短暂的金黄色葡萄球菌菌株。在这些OPLS-DA分析中，菌株的特征，即持久性或暂时性，被建模为y变量，与持久性相关的毒力基因出现在图表的右侧。相反，在这些菌株中富集的基因出现在左侧。变量条上方的星号表示该变量与多重比较校正后的单变量分析(Fisher精确检验)中的持久性显著相关。
我们推测tst/agr 3/bsp/seh菌株的持久力较差可能是由于缺乏促进持久性的基因，例如fnbA/B。因此，我们一方面分析了fnbA或fnbB之间的关联，另一方面分析了tst、bsp、seh和agr 3等位基因变种(n=132菌株)之间的关联。事实上，tst和fnbA携带之间存在很强的负相关关系，如tst阳性菌株(6/28)携带fnbA的比例是21%，tst阴性菌株携带fab4的比例为86% (90/104，P=0.0001），tst与fnbB携带fnbA的比例为71%和95% (P=0.001）。agr 3和fnbA (26% vs 87%，P=0.0001)，agr 3和fnbB (78% vs 95%，P=0.01)，bsp和fnbA (41% vs 83%，P=0.0001)也存在同样的相关性，但bsp和fnbB没有这种相关性(84% vs 92%，P=0.3)。fnbA或fnbB的携带率与seh携带率无显著相关性。由于肠道定植和鼻腔定植菌株的持续力似乎与相同的性状有关，我们不考虑定植部位如何，将始终是持续定植的菌株与始终是短暂定植模式的菌株进行了比较。我们鉴定了43个始终持久的菌株，即它们在一个位点或两个位点都具有持久性，并且在任何位点都不是短暂的(它们可能未分类或在另一位点不存在)。其中，22个在鼻腔和肠道中均持续存在，9个仅存在于鼻腔中，12个仅存在于肠道中(表S1）。我们将这些与33种经常暂时性菌株(定义为在一个部位短暂而在另一部位短暂或不存在的菌株) 进行了比较，其中12种菌株仅在鼻腔中短暂的发现，20种只在肠道中发现，一种是在鼻腔和肠道中都是短暂的(表2)。如图3d所示，fnbA和/或fnbB基因在始终持续存在的菌株中富集，这在单变量分析中得到证实。事实上，所有被归类为始终持续存在菌株都携带有fnbB基因(表4)。在单变量分析中发现始终为暂时性菌株与其携带agr 3和tst之间的关联不显著(表4)。我们还比较了始终持久和始终暂时性菌株的毒力评分。总是持续存在菌株的毒力评分显著高于总是短暂菌株(平均值：11 vs 9，P=0.002)。表4. 定植于3天至3岁婴儿鼻腔和/或肠道的持久性和暂时性菌株中编码各种毒素和粘附素的基因的流行率。
毒力基因携带率：a) 43株在一个位点持续存在，在另一位点持续存在、未分类或不存在；b) 33株在一个位点暂时存在而在另一位点暂时或不存在。使用Fisher精确检验比较比例，“校正的P值”是指使用Westfall-Young置换方法对多重推断进行校正后得出的P值。
5 持久性金黄色葡萄球菌菌株在鼻腔和肠道的定植时间我们比较了在鼻腔或肠道种持续定植菌株的定植时间。总体而言，32株菌株在鼻内持续定植，39株菌株在肠道内持续定植(表2)。鼻腔内持续性菌株的平均定植时间≥26周，而肠内持续性菌株的平均定植时间≥42周(P=0.001)。此外，在两个部位持续存在的菌株(n=22；表2）在肠道中的持续时间(平均：≥49周)显著长于鼻腔(平均≥20周) (P=0.003)。6 肠道定植金黄色葡萄球菌菌株的粪便种群数量与肠道持久性和毒力基因携带有关比较了持续性和暂时性肠道定植菌株在不同粪便采样时间的金黄色葡萄球菌计数，没有观察到显著差异。在这些时间点，fnbA或fnbB的携带与粪便计数的增加无关。由于携带编码胶原结合蛋白、肠毒素M或肠毒素O的基因与粪便中金黄色葡萄球菌的高计数有关，因此我们也分析了这些基因。然而，未观察到显著关联。此外，在菌株的毒力评分与其粪便种群计数之间没有发现相关性。7 金黄色葡萄球菌菌株特征与定植婴儿生活方式和临床病史相关分析了与金黄色葡萄球菌毒力和定植特征相关的生活方式因素和临床病史：性别、分娩方式、产时抗生素暴露、抗生素治疗(从出生到18个月至少一次)、纯母乳喂养至少4个月、有兄弟姐妹、出身农家和有宠物接触(表1)。fnbA或fnbB的携带或金黄色葡萄球菌菌株的毒力评分与这些因素中的任何一个都没有显著相关性。此外，这些因素都没有显著影响定植婴儿鼻腔和肠道中持续性和暂时性菌株的比例。关于金黄色葡萄球菌菌株的长期持续存在，有兄弟姐妹的婴儿的持续性鼻腔菌株定植时间明显短于没有兄弟姐妹的婴儿(平均值：7周 vs 30周，P=0.01)；持续性肠道菌株也是如此(平均值：26周 vs 51周，P=0.02)。然而，在多重推理校正后无显著统计学意义。
在这项研究中，我们在65名婴儿出生队列中平行监测了金黄色葡萄球菌在鼻腔和肠道的定植，这些婴儿的随访时间从3天到3岁。总共有83%的婴儿至少产生了一份阳性样本，71%的婴儿在两个位点都有金黄色葡萄球菌。尽管在出生后的第一个月鼻腔和肠道定植量同时增加，但此后鼻腔定植量下降，并且在6至18个月大时，从粪便中分离出金黄色葡萄球菌的频率是前鼻孔的2-4倍。此外，在1个月大之前，鼻腔和肠道定植率没有差异，此后鼻腔定植率下降，而肠道定植率仍然很高。之前已经注意到金黄色葡萄球菌在出生后最初几周的鼻腔定植率下降。观察到的金黄色葡萄球菌减少可能与解剖结构变化、抗菌肽的产生增加以及来自其他皮肤定植菌的竞争增加有关。金黄色葡萄球菌的肠道定植在较晚的阶段，即1岁以后减少，这可能反映了来自更复杂的肠道微生物群的竞争增加。其他研究提出，在某些情况下，肠道可能是金黄色葡萄球菌菌株的主要栖息地。Piewngam等人甚至提出金黄色葡萄球菌的肠道定植是主要的，鼻腔定植是次要和暂时性的，由鼻子接种肠道定植菌株产生，代表肛肠-直肠-鼻咽传播。这种传播可以解释只有鼻子被靶向时局部非殖民化的失败。我们之前和现在的结果证实，从粪便中成功分离金黄色葡萄球菌不仅仅是肠道被鼻腔微生物群播种的结果。首先，婴儿早期金黄色葡萄球菌的高种群数量，平均为107 CFU/g粪便，如果没有肠道中固有细菌的繁殖，就很难实现。其次，在本研究中，我们发现仅在粪便中发现的菌株(n=56)几乎是仅在鼻腔中发现的菌株(n=32)的2倍。第三，在同一婴儿的肠道和鼻腔中定植至少3周的菌株在肠道中的持续时间平均是鼻腔中的2倍多(≥49周，而平均≥20周)。第四，在同一个体的肠道和鼻腔中定植的菌株显示的粪便种群数量并不比仅在婴儿肠道定植的菌株高 (我们未发表的观察结果)。我们得出结论，金黄色葡萄球菌是幼儿的真正肠道定植者，并且至少在婴儿和幼儿中，金黄色葡萄球菌的肠道定植与鼻腔定植一样普遍，甚至更常见。在我们的研究中经常观察到同一金黄色葡萄球菌菌株在鼻腔和肠道中的持续存在。有趣的是，从婴儿鼻腔和肠道中提取的菌株中有50%在两个部位都具有持久性，而仅在鼻腔中发现的菌株中只有13%定植≥3周，在肠道中发现的菌株中只有11%定植
≥3
周(P=0.001)。因此，对于金黄色葡萄球菌，能够在两个不同的生态位(鼻腔和肠道)定植与能够在微生物群中长期存在之间有很强相关性。纤连蛋白结合蛋白A和B似乎与鼻腔或肠道微生物群中的持久性有关。事实上，当我们定义始终持久存在的菌株子集时，无论它们定植在鼻腔或肠道或两者中，并且从未在这些位点中的任何一个短暂出现，它们中的任何一个都100%携带fnbB基因。此外，fnbB基因携带还与肠道定植菌株的持久性显著相关。我们认为fnbA和fnbB基因在持久菌株中的较高流行率表明金黄色葡萄球菌在婴儿鼻腔和/或肠道的长期定植期间利用了这些蛋白质。因此，在健康携带者鼻腔中的金黄色葡萄球菌菌株中观察到fnbA基因的优先转录。由于纤连蛋白是一种细胞外基质蛋白，因此认为它不存在于完整的上皮细胞上。然而，鉴于金黄色葡萄球菌通过以下方式与完整的乳腺上皮细胞结合，纤连蛋白结合粘附素可能识别其他 (目前未知的
)
受体纤连蛋白结合蛋白，其方式可被可溶性纤连蛋白抑制。据我们所知，纤连蛋白结合蛋白对金黄色葡萄球菌在鼻腔和肠道中的持续定植的重要性以前尚未得到证实。动物研究表明，纤连蛋白结合蛋白在金黄色葡萄球菌引起败血症、败血性关节炎和心内膜炎中发挥重要作用。在本研究中，fnbA基因的携带也与金黄色葡萄球菌菌株定植肠道的能力显著相关。仅限于鼻腔的菌株富集了tst、bsp和seh基因，并且通常属于agr 3等位基因型。然而，这些特征与其在鼻腔中的持久定植无关，而是与短暂的定植行为有关。产生TSST-1的菌株主要是agr 3等位基因品种，并且源自单个克隆。这个克隆可能是一个可怜的婴儿殖民者，特别不擅长在肠道环境中生存。这或许与缺乏fnbA基因有关，因为tst的携带和fnbA的携带之间存在显著的负相关关系：只有大约20%的tst阳性菌株携带fnbA基因，而86%的tst阴性菌株携带fnbA基因。TSST-1本身不太可能在肠道中发挥作用，因为它容易被胃蛋白酶切割，因此在这种环境中可能在结构上不稳定。金黄色葡萄球菌的鼻腔定植先前已与CIfB的存在相关联，
CIfB
促进葡萄球菌粘附于人
I
型细胞角蛋白。在本研究中，99%的鼻腔和肠道金黄色葡萄球菌菌株都携带了CIfA和CIfB基因，因此无法评估CIfB对金黄色葡萄球菌菌株持续定植的影响。超抗原SEIM、SEIO、SEG和SEI都由egc基因座编码，已被发现在金黄色葡萄球菌鼻腔定植中发挥作用。先前研究发现，携带SEIM或SEIO基因的菌株在定植婴儿的粪便中获得的计数高于携带这些基因阴性的菌株。在本研究中，与在它们出现的位置总是短暂的菌株相比，在它们定植的位置始终持久的菌株中，selm的携带更为常见。然而，这种差异统计显著性在多重比较校正后消失。尽管鼻腔定植会使侵袭性感染的风险增加三倍，但肠道携带也是金黄色葡萄球菌感染的重要风险因素。有趣的是，在鼻腔和肠道中都被金黄色葡萄球菌定植的患者比只在鼻腔定植的患者更容易感染金黄色葡萄球菌。这与我们的观察结果一致，即菌株在两个位点的定植能力与其建立长期持久性能力之间存在很强的联系，而后者又与高“毒力评分”有关，即不仅具有fnbA和fnbB，还有其他毒力特征。我们的研究样本量相对较小，并非旨在阐明金黄色葡萄球菌携带和感染之间的潜在联系。尽管我们无法获得医院记录，但在生命的前18个月内，两名婴儿(65名之外的) 接受了异恶唑青霉素治疗(其中一名两次)，表明金黄色葡萄球菌感染。其中一名婴儿在12至18个月大的时候接受过一次这种抗生素的治疗，携带一种鼻腔持续性和肠道持续性金黄色葡萄球菌菌株，这些菌株从1个月大到3个月在鼻子/肠道中定植，另一个婴儿没有金黄色葡萄球菌定植。金黄色葡萄球菌定植可能受不同人口统计学、临床和行为参数的影响。事实上，我们发现母乳喂养与产生至少一个金黄色葡萄球菌阳性样本(鼻腔或直肠/粪便)之间存在负相关关系。这可能是因为母乳中存在一系列抗菌因子，例如溶菌酶和乳铁蛋白。在基于同一出生队列的另一项研究中，我们发现了不同生活方式参数与各种肠道细菌定植之间的关系，包括金黄色葡萄球菌。例如，发现作为第一个出生的孩子与金黄色葡萄球菌肠道定植的可能性增加有关。在本研究中，我们专注于金黄色葡萄球菌菌株的定植行为，并注意到与有哥哥姐姐的婴儿相比，第一胎婴儿的鼻腔和肠道菌株在这些部位持续的时间更长。这两个观察结果是一致的，并表明金黄色葡萄球菌更难在有兄弟姐妹的婴儿中定植和持续存在。这可能表明有兄弟姐妹的婴儿的共生微生物群成熟得更快，从而导致对例如金黄色葡萄球菌产生生态压力，这可能会降低菌株在粘膜部位持续存在的能力。我们之前已经观察到，某些粘附素和其他通常被认为是尿路致病性大肠杆菌毒力因子的特征也促进了婴儿肠道中大肠杆菌菌株的共生持久性。金黄色葡萄球菌纤连蛋白结合蛋白，可能还有其他毒力因子，很可能发挥这样的双重功能：最初增强共生的鼻腔和肠道定植，然后在入侵时加重疾病。
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