陆舜教授：Selpercatinib中国研究亮相WCLC，为RET融合阳性NSCLC增添新力证

2021年世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日举行线上会议。作为世界上最大的肺癌和其他胸部恶性肿瘤会议，每届会议都将纳入一系列领域最前沿治疗进展。其中就包括了一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的Selpercatinib治疗中国RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期LIBRETTO-321临床研究，我们特邀陆舜教授就Selpercatinib在NSCLC领域的相关进展进行深入解读，以飨读者。

LIBRETTO-321研究^[1]是一项旨在评估Selpercatinib用于中国RET融合阳性晚期实体瘤患者疗效与安全性的开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验。研究主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR，RECIST 1.1），关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、中枢神经系统（CNS）ORR、CNS DOR、无进展生存期（PFS）和安全性等。截至2021年3月25日，共招募77例RET融合阳性晚期实体瘤中国患者，包括47例RET融合阳性NSCLC，其中26人被纳入主要分析组（PAS），PAS组纳入了经中心实验室确认RET融合阳性状态的患者。

图1. LIBRETTO-321研究设计

在26名PAS患者中，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。中位至缓解时间（TTR）为1.8个月，中位DOR未达到，94.4%的患者仍保持应答（中位随访9.7个月）。在所有47名NSCLC患者中，ORR为66.0%（95%CI：50.7-79.1），初治患者的ORR达到90.9%，经治患者为58.3%。中位TTR为1.8个月，中位DOR未达到，96.8%的患者仍保持应答（中位随访10.3个月）。

图2. LIBRETTO-321研究疗效评估

图3. LIBRETTO-321研究疗效评估

在安全性方面，最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAE)是丙氨酸转氨酶水平升高（15.6%）、天冬氨酸转氨酶增加（15.6%）、高血压（15.6%）等。因TEAE导致的Selpercatinib停药率为5.2%（n=4），其中3.9%（n=3）被认为与Selpercatinib有关，32.5% （n=25）的患者需要降低剂量。总体而言Selpercatinib耐受性良好，大多数不良反应可控且可逆。陆舜教授指出，这项中国研究中，Selpercatinib的疗效和安全性都达到了预期，展现出应用于中国RET融合阳性NSCLC患者广阔的前景。

2021年8月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示Selpercatinib纳入优先审评，用于治疗：1）RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者；2）RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者；3）RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。这主要是基于Selpercatinib的全球研究LIBRETTO-001的突破性数据以及LIBRETTO-321亮眼的中国人群数据。

单臂、多中心Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究^[2]既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET变异的晚期实体肿瘤。其中，NSCLC研究成果曾多次荣登国际肿瘤大会，并刊登于国际权威期刊——《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

研究结果表明，在疗效方面，初治NSCLC患者接受Selpercatinib治疗后，IRC评估的 ORR可以达到85%，中位DOR和中位PFS均未达到。针对既往含铂化疗失败的NSCLC患者，IRC评估的ORR达到64%，中位DOR长达17.5个月，中位PFS长达16.5个月。在安全性方面，最常见的≥3级不良事件是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（12%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。接受Selpercatinib治疗的所有531例患者中，160例（30%）因治疗相关不良事件需要降低剂量，12例（2%）因治疗相关不良事件停用Selpercatinib，最常见的是丙氨酸转氨酶水平升高（2位患者）和药物超敏反应（2位患者）。基于该研究成果，2020年5月8日，FDA加速批准Selpercatinib用于RET融合基因阳性的转移性NSCLC患者。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，对NSCLC患者的有效性和安全性数据进行了更新^[3]，结果显示初治患者IRC评估的 ORR为85%，中位DOR和中位PFS均未达到，1年PFS率为68%，2年OS率为88%。针对既往含铂化疗失败的NSCLC患者，IRC评估的ORR为64%，中位DOR为17.5个月，中位PFS为19.3个月，1年PFS率为66%，2年OS率为68%。显示出持久的缓解和生存获益。

图4. LIBRETTO-001研究疗效评估

针对上述研究结果，陆舜教授强调，中国的主要注册临床研究是由中国单独发起的，研究设计和全球的注册研究相似，也是集中开发肺癌和甲状腺癌中的适应证。综合分析本次WCLC大会公布的中国LIBRETTO-321研究和既往披露的全球LIBRETTO-001研究结果可见，中国数据与全球数据具有高度一致性，进一步验证了Selpercatinib良好的疗效与可控的安全性，并且LIBRETTO-321研究的积极成果将为Selpercatinib早日在国内获批，并造福于中国RET融合阳性NSCLC患者奠定坚实的循证医学基础。

陆舜教授还特别指出，近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，其自然平均生存时间仅为1-2个月^[4]。其中，RET融合阳性与较高的脑转移风险密切相关，患者预后同样不容乐观。

Selpercatinib在临床前模型中，已经显示出能够穿透中枢神经系统，发挥抗肿瘤活性，而这一特性在临床研究中更是得到了充分体现。LIBRETTO-001研究在2020年ASCO公布的亚组数据显示^[5]，在纳入的22例可测量CNS病灶的RET融合阳性NSCLC患者中，IRC评估的CNS ORR高达81.8%（包括5例完全缓解），CNS DOR长达9.4个月。在本次WCLC公布的中国LIBRETTO-321研究中，在入组时存在可测量CNS病灶的患者中，IRC评估的CNS DOR同样高达80%（中位随访时间9.3个月）。陆舜教授指出，这些获益数据充分说明Selpercatinib有望为RET融合阳性伴脑转移NSCLC患者提供新的治疗选择，进而改善这类患者脑转移的不良预后。

图5. LIBRETTO-001研究脑转移亚组疗效评估

图6. LIBRETTO-001研究脑转移亚组疗效评估

RET基因融合具有驱动肿瘤发生、发展的作用。在全球范围内RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2%，我国NSCLC患者中RET基因融合的发生率为1.4%-2.5%，尽管发生率不算高，但以我国每年的 NSCLC 患者基数估算，中国每年新发 RET融合阳性肺癌患者约上万人，因此临床也应该引起足够重视^[6]。陆舜教授提到，既往对于RET融合阳性晚期NSCLC的治疗方法主要有3种：一是传统化疗，以培美曲塞为主的一线含铂双药方案，生存获益较为有限，且不良反应多；二是免疫治疗，但免疫单药治疗针对RET融合阳性患者同样疗效欠佳，且免疫治疗联合化疗的证据目前还不强烈；三是多靶点激酶抑制剂（MKI），具有一定的抗血管生成作用，但整体疗效并不令人满意。

总的来说，由于既往缺乏较为有效的治疗药物，因而RET基因融合检测并不作为常规检测项目。而目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，且疗效显著。鉴于准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提，RET基因融合检测已成为临床的迫切需求。

目前，RET基因融合检测标准和推荐方法还无定论，但是首先需树立进行RET基因融合检测的理念。其次，准确评估RET基因融合检测的适用人群，这主要包括㈠强烈推荐所有经病理诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分的 NSCLC）的晚期患者；㈡推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期 NSCLC患者；㈢推荐 EGFR‑TKI 及 ALK‑TKI 耐药患者；㈣推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内的其他罕见基因变异^[6]。

最后，陆舜教授表示，随着以Selpercatinib为代表的RET抑制剂在临床上获得越来越高的关注度，且未来RET检测技术也会愈加完善，这意味着RET融合阳性NSCLC患者将迎来全新治疗选择。鉴于Selpercatinib在全球和中国研究中均表现优异，且目前已被CDE纳入优先审评，相信Selpercatinib造福于中国RET融合阳性NSCLC患者指日可待。