BioNTech最新论文：注射mRNA，促进抗肿瘤免疫反应和肿瘤根除

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

全身给药重组细胞因子，如白介素-2和干扰素-a，已被批准用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤。然而，基于免疫细胞因子的全身性治疗在临床上面临一些困难。短半衰期导致需要频繁给药，最终导致严重的剂量限制毒性。这些困难可以通过局部给药、增加肿瘤微环境中细胞因子的浓度、促进原位抗肿瘤免疫反应和减少全身暴露来克服。

虽然可以使用病毒和非病毒基因治疗载体在小鼠中评估局部、组合细胞因子治疗。但是，这种方法通过触发先天免疫系统的核酸感应受体，存在不必要的基因组重排、抗载体免疫和骨架效应的潜在风险。相比之下，mRNA是确保细胞因子瞬时和局部翻译的理想治疗方法，可通过特殊途径传递细胞因子优化配方，并进一步调整其在天然免疫受体上的翻译和活性。

2021年9月8日，德国BioNTech公司和法国赛诺菲公司的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究论文。

该研究表明，在肿瘤内注射编码四种细胞因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的混合物，能够产生强大的抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤消退。将这些mRNA与免疫调节抗体结合可进一步提高效果。研究团队目前正在进行这种编码细胞因子的mRNA治疗癌症的临床试验。

首先，研究团队使用包括N1-甲基假尿苷三磷酸在内的方法转录萤火虫荧光素酶编码的mRNA取代尿苷5′-三磷酸，以降低RNA的先天免疫刺激效应。他们将mRNA注射到小鼠的皮下肿瘤中，观察到肿瘤内荧光素酶活性增加，表明修饰的mRNA在肿瘤内开始了局部翻译。

在证明了肿瘤内mRNA传递的可行性后，研究团队探索了在肿瘤内表达免疫调节蛋白的治疗潜力。通过反复的体内抗肿瘤活性筛选过程，他们确定了编码四种细胞因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs混合物具有显著的抗肿瘤活性。重复瘤内注射细胞因子mRNAs混合物可有效控制肿瘤生长。

用四组分细胞因子mRNAs混合物治疗10只小鼠中有6只出现肿瘤完全消退，而用单个mRNA治疗的动物没有出现肿瘤完全消退。在黑色素瘤模型中，一部分完全应答者在原始肿瘤部位出现局限性白癜风，表明T细胞对肿瘤和正常黑色素细胞之间共享的肿瘤相关抗原产生应答。

最后，研究团队评估了免疫检查点抑制剂与四组分细胞因子mRNAs混合物的联合效果。与单药治疗相比，联合治疗增强了抗肿瘤活性和总体存活率。与单剂mRNA治疗相比，联合治疗更频繁地观察到较大肿瘤动物的完全反应。

接下来，他们评估了细胞因子mRNAs和免疫检查点抑制剂在双侧翼肿瘤模型以及假性转移模型中的联合效果。这些肿瘤模型对单药抗PD-1治疗表现出不同程度的敏感性，而伪转移模型对检查点抑制不敏感。在所有三种模型中，细胞因子mRNAs与抗PD-1抗体的联合提高了总生存率。在40%的假性转移小鼠中，细胞因子mRNAs和抗PD-1抗体的联合非常有效，导致注射皮下和肺肿瘤的肿瘤消退。研究团队在耐药性肿瘤中也观察到了同样的效果。以上结果表明，通过将细胞因子mRNAs与免疫检查点抑制剂相结合可增强抗肿瘤活性。

总之，这项工作证明了，在多个肿瘤模型中，瘤内注射编码四种不同细胞因子的盐水配方mRNAs能够诱导有效的效应T细胞反应和针对多种抗原的保护性免疫记忆。这种保护性反应也见于来源组织外未经治疗的病变中，并与治疗耐药模型中的免疫检查点抑制剂协同作用。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc7804