2021年Her-2阳性胃癌诊疗最新进展(曲妥珠单抗的后ToGA时代)

2021
09/11

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邱立新医生
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1. 胃癌全球发病及死亡人数呈上升趋势,近半数胃癌患者在中国。中国发病率和死亡率远高于全球平均水平,发病率仅次于肺癌,死亡率位列第三。根据WHO全球癌症研究机构估算,2018年全球胃癌发病人数约为1.03百万人,占全球癌症发病人数的5.72%;死亡人数约为0.78百万人,占全球癌症死亡人数的8.19%。预计到2040年,全球胃癌发病人数将增加70.1%,死亡人数将增加74.5%。


2.  癌症基因组谱(TCGA)将胃癌分为四种亚型:EBV阳性型,微卫星不稳定型(MSI型),基因组稳定型(GS型)和染色体不稳定型(CIN)。新的分子分型有望成为筛选目标患者、判断预后及寻找潜在治疗靶点的重要依据。


3.  曲妥珠单抗(赫赛汀)是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体,通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合,阻断下游磷脂酰肌醇 PI3K/AKT 和 Ras/MEK 肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA 研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。


4.  曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案,50.7%的患者接受了其它方案化疗(如 5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占 14%、 FOLFOX 13%、 DOF 10%、 卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%,不含铂方案48%),全部患者中位PFS仍达到了7.73个月,与 ToGA研究的 6.7个月相似。


5.  曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效,全部患者的中位总生存期(mOS)、PFS、 疾病进展时间分别为16.0、 7.8、5.7个月,显示了赫赛汀+SP方案在HER2(+)转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。


6.  曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗:CGOG1001研究中,曲妥珠单抗+XELOX方案化疗, 有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月,19.5个月。


7.  赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2 阳性胃癌的客观缓解率(ORR)提高至 60%以上,OS达到 16.0~20个月。不同方案联合应用的安全性及有效性不仅夯实了曲妥珠单抗在 HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位,而且拓宽了临床应用的范围。


8.  ToGA试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位,一线治疗进展之后的抗HER2药物选择尚无定论。


9.  曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗:JFMC45-1102研究(多中心Ⅱ期临床试验),评价5-Fu 治疗失败的 HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗,结果中位PFS 5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的 HER2(+)患者的治疗选择


10. 曲妥珠单抗跨线治疗:Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组,结果显示联合组的 PFS较单纯化疗组显著延长(3.1个月vs. 2.0个月,P=0.008)。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。


11. 曲妥珠单抗转化及新辅助化疗: ①HER-FLOT(Ⅱ期临床试验)研究是评价赫赛汀+ FLOT在围手术期治疗 HER2(+)局部进展胃食管腺癌治疗疗效。结果:4个周期赫赛汀+ FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点(pCR),pCR 率为23%(2014 ASCO);②NEOHX(II期临床)试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗 HER2(+)可切除 GC/EGJ腺癌的疗效。结果:围手术期 XELOX+T方案治疗 HER2阳性可切除 GC/EGJ 腺癌的ORR 和pCR 率分别为39%和8%。(2015 ASCO)


12. PETRARCA研究结果显示,对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌(GEA),曲妥珠单抗(8/6 mg/kg,1次/3周)+帕妥珠单抗(840 mg,1次/3周)+ FLOT(多西他赛50 mg/m2 ;奥沙利铂85 mg/m2 ;亚叶酸钙200 mg/m2 ;5-氟尿嘧啶 2600 mg/m2, 1次/2周)组的病理完全缓解(pCR)率明显高于单用FLOT组(35%∶12%, P=0.02),达到了主要研究终点;R0切除率也略有增加(93%∶90%)。(2020 ESMO年会)


13. “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存(DFS)时间未达到, FLOT组患者的中位DFS时间为26个月(HR=0.576, P=0.14)。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高,但是未能转化为患者的生存获益。


14. Mitsui等探讨DCS(多西他赛+顺铂+替吉奥)联合赫赛汀在Her-2(+)胃癌转化治疗中的有效性,患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的 mOS为18.6个月,转化手术的 mOS未达到。目前相关的III期临床正在进行中。


曲妥珠单抗一线治疗 HER2阳性晚期胃癌患者的主要临床研究



24. 抗体药物偶联物( ADC)是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂,使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。


25. RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate, ADC)。


26. 2020年ASCO年会公布的“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”显示,其在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率(ORR)达到23.6%。该研究也纳入了HER2低表达(免疫组化2 + /荧光原位杂交―)的患者,拓宽了传统HER2阳性患者的范围,扩大了目标患者人群。该研究结果已经递交国家药品监督管理局,并获得快速审批通道,预计2022年将可能获批此适应证。


27. TD(DS-8201)由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物(CPT或称拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)组成。


28. DESTINY-Gastric01研究结果显示,在三线及以上HER2阳性胃癌患者中, DS-8201相较研究者选择的治疗方案可显著改善患者的ORR(51%∶14%,P < 0.001)和总生存(OS)时间(12.5个月∶8.4个月,P = 0.01)。


29.基于DESTINY-Gastric01研究结果,DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法。2020年,日本厚生劳动省批准DS-8201用于HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。


   30.理论上,免疫治疗与抗HER2治疗具有协同效     应。


31. PANTHERA Ⅱ期研究显示,无论PD-L1状态如何,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小,ORR为76.7%(16.3% CR,60.5% PR);疾病控制率为97.7%。中位无进展生存(PFS)时间为8.6个月,中位OS时间为19.3个月,中位缓解持续时间(DOR)为10.8个月。(2020年ASCO)


32. KEYNOTE-811研究结果显示:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果,2021年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗,帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。


胃癌癌临床研究项目


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参考文献

1.中国胃癌流行病学现状

2.HER2阳性胃癌的治疗研究进展

3.Efficacyof trastuzumab beyond progression in HER2 positive advanced gastric cancer: amulticenter prospective observational cohort study

4.AL-BATRANS E, HAAG G M, ETTRICH T J, et al. 1421MO Final results and subgroup analysisof the PETRARCA randomized phase Ⅱ AIO trial:Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOTalone for HER2 positive resectable esophagogastric adenocarcinoma[J].Ann Oncol,2020, 31:S899

5. SHITARA K, BANG Y J, IWASA S, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer[J]. NEngl J Med, 2020, 382(25):2419-2430

6.KHONGORZULP, LING C J, KHAN F U, et al. AntibodyDrug Conjugates: A ComprehensiveReview[J]. Mol Cancer Res, 2020, 18(1):3-19


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关键词:
曲妥珠单抗,ToGA,HER2,赫赛汀,胃癌,方案

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