人血白蛋白的合理应用概述(2021)

2021
09/11

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失血性休克:首选盐溶液扩容,输注晶体液和红悬无效后,输注白蛋白;

脓毒症:首选晶体液,需要大剂量输液时候,可使用白蛋白;

烧伤:晶体液纠正低血容量无效时候,可联合使用白蛋白。

心脏手术:体外循环后3小时内,使用白蛋白进行补液。

肝硬化腹水:与利尿剂联和治疗2~3级腹水且白蛋白<30g·L-1的肝硬化患者;大量放腹水时候加用白蛋白(腹水量>5L),每1L腹水加用6-8g蛋白。

自发性腹膜炎:抗菌药物加用白蛋白,可增加疗效,应个体化给药。

肝肾综合征:用量为20%白蛋白20~40g.d-1;

肾病综合征:急性期,每日使用利尿剂和100mL25%白蛋白,持续7-10d;慢性期不推荐。

急性窘迫综合征:25%白蛋白静脉给药每6-12h/次,持续用药时间24-72h;

脑出血/脑缺血:蛛网膜下腔出血在监测CVP情况下(维持8-10mmHg)使用白蛋白;脑卒中或脑缺血:每2-4h输注250mL5%白蛋白以达到中心静脉压目标值。

卵巢过度刺激综合征:伴低血容量患者,50-100g25%HAS进行滴注,在4h内滴注完毕,间隔4-12h重复使用;

肾脏透析:二线方案,可使用每15min输注50-100mL25%HAS,以维持血压在90mmHg以上;

器官移植:低蛋白血症时候需要补充,术后腹水或水肿时候,使用50-100mL25%白蛋白,根据需要重复使用。

血浆置换:生理盐水和5%白蛋白以1:2的比例联用;

新生儿高胆红素血症:当血清胆红素水平接近换血值,且白蛋白水平<25g·L-1的新生儿,可补充白蛋白1g·kg-1,以增加胆红素和白蛋白的联结,减少血液中的游离胆红素;若白蛋白水平正常,则没有必要额外补充白蛋白。

创伤性颅脑外伤:不推荐使用;

血流动力学稳定的低蛋白血症:治疗原发病,不推荐常规使用;

营养支持:不能作为营养支持中蛋白质的补充;

摘要

人血白蛋白是一种血液制品,其生理功能主要是扩充血容量和维持血浆胶体渗透压,还具有载体及维持毛细血管完整性等功能,临床广泛用于多种疾病的治疗。目前在我国人血白蛋白的使用普遍存在适应证掌握不严格及不合理使用的情况,导致医药资源的浪费。另外,随着研究证据的不断更新,白蛋白的应用指征已经发生了新的变化。本文结合近期指南共识及研究证据,对白蛋白的适应证及临床应用进行综述,梳理其应用要点,旨在为白蛋白的合理应用提供参考,促进临床规范用药。

概述

白蛋白(albumin,ALB)在人体内由肝脏合成,是血浆中含量最高的蛋白质,约占血浆蛋白总含量的50%~60%。白蛋白在人体内的生物学功能主要有:(1)维持血浆胶体渗透压,保持血管内外液体平衡;(2)运输、结合和转运体内多种离子、脂质及代谢产物;(3)维持毛细血管通透性、抗炎、抗氧化以及调节凝血功能等。自1941年白蛋白首次临床应用以来,已经被广泛用于多种疾病的治疗。目前临床常用的白蛋白药物制剂主要有5%、20%及25%三种浓度的白蛋白溶液(human albuminsolu-tion,HAS),用于补充血液中的白蛋白含量。其中5%白蛋白为等渗溶液,可增加等体积的血容量,主要用于治疗性血浆置换或补充血容量。而20%和25%白蛋白为高渗溶液,可达到高于输注溶液4~5倍体积的扩容效果,对伴有水肿的患者更为适用。由于白蛋白治疗成本较为昂贵,且使用指征不明确,易出现药品滥用的情况,因此白蛋白的应用一直是临床具有争议的话题。1995年美国医院联合会(UnitedHealth Care,UHC)发布的《人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体液使用指南》对白蛋白的适应证进行了分类推荐,该指南成为我国白蛋白应用和评价工作中的重要参考。随着研究证据的更新,白蛋白的应用指征已经发生了新的变化。本文对白蛋白的适应证和临床应用进行综述,为其临床合理应用提供参考。

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1 用于扩充血容量

   

1.1失血性休克 

对于白蛋白用于失血性休克患者的血容量复苏,目前尚存在争议。2004开展的一项纳入6997例ICU患者的前瞻性随机对照研究(SAFE研究)对比了4%白蛋白溶液与生理盐水用于血容量复苏的疗效,结果表明在主要终点(28d的死亡率)和次要终点(ICU时间、住院时间、机械通气时间、肾脏替代治疗时间),两者疗效无显著性差异。但进行亚组分析后发现,当危重患者因创伤或手术出血而出现低血容量时,接受白蛋白治疗患者的发病率较低。因此美国《白蛋白应用指南(2010年版)》建议,在出现严重的失血性休克时,首选盐溶液进行血容量复苏,如果伴有严重贫血或者持续出血,应在补液同时输注红细胞。仅在成人患者输入晶体液和血液治疗效果不佳后,可考虑使用5%白蛋白250ml。

1.2严重脓毒症 

对SAFE研究结果进行回顾性分析发现,使用白蛋白的严重脓毒症患者的死亡率较生理盐水组显著降低。与使用生理盐水治疗相比,到用药的第3天时,使用4%白蛋白溶液进行治疗的严重脓毒症患者的心率减慢以及中心静脉压显著升高,表明白蛋白能够显著扩充血容量。《脓毒症与脓毒性休克处理国际指南(2016)》建议严重脓毒症和脓毒症休克患者液体复苏时首选晶体液,需要输注大量晶体液时,可加用白蛋白,在30~60min时间内将100~200mL的20%HAS输注完毕。

1.3烧伤

严重烧伤后血液大量渗出,造成血容量锐减,并且烧伤患者容易因体内蛋白质渗出、分解增加、异常丢失等多种原因而出现低白蛋白血症。美国《白蛋白应用指南(2010版)》建议烧伤休克期复苏患者应在最初24h首选晶体溶液进行治疗。当在烧伤24h后,烧伤面积>50%体表面积,晶体溶液治疗在纠正低血容量方面无效时,可考虑联合白蛋白进行治疗。国内《2012烧伤患者白蛋白使用专家共识》建议,对已经补充足够能量和营养底物但仍出现低蛋白血症的烧伤患者,可使用白 蛋白。

1.4心脏手术 

体外循环术后患者因毛细血管通透性增加引起液体向组织间隙转移,可导致血容量不足和血浆胶体渗透压降低。在这种情况下,人血白蛋白应在需要时立刻给药。一项Meta分析比较了白蛋白和晶体液用于体外循环预充的疗效,结果显示与晶体液相比,人血白蛋白能够更好地保护血 小板计数,有利于维持心脏手术后胶体渗透压和液体正平衡。一项对实施冠状动脉旁路移植术的患者的出院数据进行回顾性调查分析后发现,应用白蛋白进行扩容治疗可降低患者的死亡风险。对于实施非体外循环下冠状动脉旁路移植术的患者,术前立即给予20%外源性白蛋白可增加术中尿量,还可以降低术前ALB<4.0g.dl-1的患者术后发生急性肾损伤的风险。《白蛋白应用指南(2010版)》建议,应在体外循环术后早期3h内,使用白蛋白进行补液。如果需要大量补液,则在输注1500mLAHS后改换生理盐水。

1.5肝硬化伴腹水 

腹水是失代偿期肝硬化患者的严重并发症,也是肝硬化病程进展的重要标志。一项Meta分析结果显示,对于肝硬化伴腹水的患者,与单独使用利尿剂或联用其他液体复苏药物相比,白蛋白联合利尿剂可以显著 提高治疗的有效率、缩短腹水消退时间、增加尿钠排泄量、减少血清 肌酐浓度升高,并且在不良反应发生率及24h尿量方面无统计学差异。一项多中心、开放、随机、平行研究则显示,长期应用人血白蛋白治疗肝硬化单纯性腹水可显著提高患者的18个月内总体生存率。利尿剂是肝硬化伴腹水的一线治疗药物。白蛋白可与利尿剂联和治疗2~3级腹水且白蛋白<30g·L-1的肝硬化患者,推荐剂量为10~40g·d-1。长期治疗应该按需使用,推荐剂量为每1~2周25~100g。

1.6预防穿刺后循环功能障碍 

腹腔穿刺大量放腹水是治疗腹水的有效方法,可以快速有效改善患者症状,主要的并发症包括低血容量、肾损伤以及穿刺后循环功能障碍。《2018中国肝硬化腹水及相关并发症的管理指南》推荐大量穿刺放液的同时加用人血白蛋白,可以显著提高治疗有效率,减少并发症的发生。《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》建议对于大量放腹水的患者(腹水量>5L)推荐给予白蛋白,剂量为每放1L腹水应用6~8g人血白蛋白。应在放腹水的最后阶段或者放腹水结束,并且放腹水所致的心输出量增加开始恢复至基线时,开始输注白蛋白。宜缓慢输注白蛋白以避免心脏超负荷风险。

1.7自发性细菌性腹膜炎 

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是在没有腹腔内感染或恶性肿瘤的情况下所发生的腹膜炎,常见于肝硬化或肾病综合征合并腹水的患者。一项Meta分析结果显示与单独使用抗菌药相比,人血白蛋白联合治疗可以显著降低SBP的肾损害发生率和全因死亡率。《人血白蛋白用于肝硬化治疗的快速建议指南》建议可在抗菌药物的治疗基础上加用白蛋白治疗SBP。国外普遍的人血白蛋白的使用剂量为第1天1.5g·kg-1,第3天剂量为1.0g·kg-1,在实践中注意个体化给药。

1.8肝肾综合征 

I型肝肾综合征指在严重肝病基础上所并发的急性功能性肾衰竭。一 项剂量-反应Meta分析表明白蛋白可以增加有效血容量,联合特利加压素等血管收缩剂可以显著提升I型肝肾综合征患者生存率,累积白蛋白剂量增加100g,存活率显著增加。《2018年欧洲肝病协会失 代偿期肝硬化临床管理指南》推荐白蛋白联合血管收缩剂作为I型肝肾综合征患者的治疗用药,白蛋白的建议用量为20%白蛋白20~40g.d-1。

1.9肾病综合征 

成人肾病综合征的特征是蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症。白 蛋白的使用有助于改善血管内容量、利尿以及减少水肿,尤其是对于低 蛋白血症患者。对于大量胸腔积液或腹水导致呼吸困难而和血压下降的急性肾病患者,由于缺少有效的治疗方案,白蛋白和利尿剂联合似乎 是一种必要的治疗策略。《StanfordHealthCare白蛋白管理》指南建议,对于伴有严重水肿的急性肾病患者,如果利尿剂治疗效果不 佳,可以短期应用高渗白蛋白联合利尿剂进行治疗,治疗方案为每日使用利尿剂和100mL25%白蛋白,持续7~10d。而对于慢性肾病患者,由于白蛋白可从尿液中排出,白蛋白并无治疗获益,并且存在加重肾脏负担风险,因此不推荐慢性肾病患者使用白蛋白进行治疗。

1.10急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征(acute respirator distress syndrome,ARDS)的发病原因复杂,主要特点是肺泡细胞损伤及通透性改变引起非心源性肺水肿,并伴有顽固性低氧血症。低蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立危险因素,会使机械通气时间延长,病死率明显增加。一项随机对照研究显示白蛋白与利尿剂联合治疗ARDS有助于进行患者的液体管理,减轻肺水肿,并且改善氧合。《白蛋白应用指南(2010版)》推荐的用法为25%白蛋白静脉给药每6~12h/次,持续用药时间24~72h。

1.11脑出血/脑缺血 

脑血管痉挛可由脑出血/脑缺血诱发,也是蛛网膜下腔出血最常见的并发症之一。有研究显示白蛋白进行扩容治疗,有助于使全血容量增加,增加心排出量,增加缺血区域脑血流量,从而改善脑血管痉挛症。但另一项随机、双盲、对照的三期临床结果显示,与生理盐水相比,使用高剂量白蛋白治疗急性缺血性脑卒中并未带来更显著的获益。《白蛋白应用指南(2010版)》建议:在治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血中,白蛋白扩容治疗必须监测中心静脉压,须维持在8~10mmHg;治疗血流障碍的脑卒中或短暂性脑缺血发作时,每2~4h输注250mL5%白蛋白以达到中心静脉压目标值,如果患者需要频繁使用白蛋白,则可减少25%的晶体液使用。

1.12卵巢过度刺激综合征 

卵巢的血管渗透性增加,导致腹水产生进而引起全身处于低血容量和 高凝状态,称之为卵巢过度刺激综合征(ovarianhy-perstimulation syndrome,OHSS)。一项系统综述显示静脉使用白蛋白可以有效提高血浆渗透压,增加血容量,减轻腹水,因而有助于OHSS的症状改善。《2016RCOG卵巢过度刺激综合征管理指南》建议,对于严重OHSS伴有低血容量症状的患者,可以使用50~100g25%HAS进行滴注,在4h内滴注完毕,间隔4~12h重复使用。

1.13肾脏透析 

透析中低血压是血液透析中常见的急性并发症,尤其好发于老年人、糖 尿病或有心血管疾病的患者。白蛋白具有扩容同时升压的作用,因此其可作为治疗药物。《Wisconsin大学医院白蛋白临床实践指南》推荐白蛋白可作为透析中低血压治疗的二线方案,使用方法为每15min输注50~100mL25%HAS,以维持血压在90mmHg以上。

1.14器官移植 

器官移植术后血容量减少及肝脏合成能力降低,低白蛋白血症是常见 的并发症。肾移植术后使用白蛋白尚未被证实有效。国内回顾性分析显示肝移植术后使用白蛋白可以补充血容量,有利于控制腹水及外周水肿。《Wisconsin大学医院白蛋白临床实践指南》推荐,当肝移植患者术后ALB<2.5g·dL-1时,可以应用白蛋白;用于术后腹水和周围水肿的控制时,使用50~100mL25%白蛋白,根据需要重复使用。

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2 用于转运和解毒

   

2.1血浆置换

血浆置换作为一种常见的体外循环血液净化疗法,通过将患者血液引出体外后再输回人体的过程,可以达到有效清除免疫复合物、炎症介质、毒素毒物的目的。白蛋白溶液可作为血浆置换的置换液,尤其对于治疗吉兰巴雷综合征、急性重症肌无力等自身免疫性神经疾病具有重要意义。小容量血浆置换可考虑单用晶体液或白蛋白/晶体液联合,大容量血浆置换时首选白蛋白联合晶体液的治疗方案。《Guy's&St.Thomas医院白蛋白使用指南》建议,血浆置换应评估个体风险情况, 推荐生理盐水和5%白蛋白以1:2的比例联用。

2.2新生儿高胆红素血症 

胆红素在血液中主要与白蛋白以复合物(直接胆红素)形式存在和运输后经胆汁排泄。白蛋白的使用减少了间接胆红素的组织毒性,而晶体液和其他胶体液无法与胆红素结合,因此不能替代白蛋白使用。新生儿高胆红素血症为FDA批准的人血白蛋白适应证。美国《新生儿间接高胆红素血症管理指南》建议白蛋白用于新生儿高胆红素血症换血疗法的辅助治疗,有助于缩短患者住院时间。中国《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》建议:当血清胆红素水平接近换血值,且白蛋白水平<25g·L-1的新生儿,可补充白蛋白1g·kg-1,以增加胆红素和白蛋白的联结,减少血液中的游离胆红素;若白蛋白水平正常,则没有必要额外补充白蛋白。

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3 基于目前医学证据认为不适宜使用的适应症

   

3.1创伤性脑损伤 

对SAFE研究中的创伤性脑损伤患者数据进行分析后发现,使用4%白蛋白进行液体复苏的患者死亡率显著高于使用生理盐水复苏的患者,严重脑损伤患者死亡率增加更明显,原因可能是白蛋白升高了颅内压。有明确证据指示创伤性脑损伤患者应该禁用白蛋白,不推荐白蛋白用于创伤性脑损伤的治疗。

3.2血液动力学稳定的低蛋白血症 

低白蛋白血症(ALB<3.0g·dL-1)是一种常见病症。尽管人血白蛋白水平是影响患者预后的因素之一,人血白蛋白的使用仍然存在较多争议。肝脏本身具有合成白蛋白的功能,通常对原发病进行针对性治疗后,血白蛋白水平可自行得到恢复。因此对于血流动力学稳定或不伴有水肿的低白蛋白血症患者,重要的是治疗原发病,不推荐常规应用人血白蛋白。 

3.3营养支持 

人血白蛋白的半衰期约为21d,输入后不能立即分解为氨基酸以供人体合成蛋白质。而且人血白蛋白缺乏人体必需的色氨酸、异亮氨酸等氨基酸,并不能满足机体合成蛋白质的需求。因此对于需要营养支持的患者,推荐应用氨基酸制剂,白蛋白不应作为营养支持中蛋白质的补充来源。 

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4 总结

   

综上所述,根据研究证据和指南意见,白蛋白用于肝硬化及相关并发 症(肝硬化腹水/预防穿刺后循环功能障碍/肝肾综合征/自发性细菌性 腹膜炎)、严重脓毒症、烧伤、心脏手术、血浆置换治疗自身免疫性疾病等的证据较为充分,安全性和有效性较为明确。而白蛋白在治疗失血性休克、肾病综合征、急性呼吸窘迫综合征、新生儿高胆红素血症、脑 出血/缺血、卵巢过度刺激综合征、肾脏透析及器官移植辅助等方面的应用尚存在争议,证据质量存在较大差异,有待进一步研究明确其安 全性和有效性。对于白蛋白用于治疗血液动力学稳定的低蛋白血症、创伤性脑损伤以及用于营养支持则应该严格进行控制,避免药物滥用以及不恰当的应用对患者造成伤害。

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关键词:
人血白蛋白,晶体液,肝硬化,脓毒症,胆红素,血浆

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