让患者不再因“罕见”而“恐惧”

虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。此外，由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。

然而在罕见突变检测方面，国内仍有一些需要解决的问题——比如临床医生需要加深对不同罕见突变类型检测方法的了解、临床上需要更加成熟的基因检测技术、临床医生需要加强自身基因检测结果解读水平等。

首先，对于不同的驱动基因，需要采取正确的检测手段才能得到准确的结果。比如NTRK基因融合是可以通过DNA水平发现的，但是如果融合伙伴是非经典融合，需通过RNA水平来矫正诊断。因此临床医生对于针对不同基因的检测方法需要非常了解。

第二，在了解如何检测的前提下，目前临床上仍需要更成熟、更标准化的基因检测技术。举例而言，尽管MET 14号外显子跳跃突变可以通过DNA水平的检测发现，但是DNA检测平台的漏检率在12%-16%左右，如检测全阴性患者可以尝试RNA+DNA检测来更多的MET 14号外显子跳跃突变患者。

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第三，由于基因检测结果的解读十分困难，因此需要更多的医生熟练掌握。基因检测结果的解读其实依赖于经验的积累——很多熟悉肺癌EGFR基因突变的临床医生可以在基因检测结果中较快速地分辩EGFR 19、21号外显子突变情况，但目前对MET 14外显子跳跃突变这样新靶点的辨认仍需积累经验，这也导致现在临床医生在解读MET基因检测结果时可能需要逐个碱基核对，并且有时甚至需要多位医生共同确认。

在精准诊断的基础上，药物的可及性也至关重要——不是所有的罕见突变都有国家批准的药物，很多罕见突变的靶向药目前仍然处于临床试验阶段，在国内的药物可及性也比较低，因此患者的生存情况不容乐观。

“检测出罕见的驱动基因以后，通过药物研发实现对相应靶点‘有药可治’，才能够惠及更多的肺癌患者。”李雯教授说道。

针对罕见靶点的靶向治疗药物对于携带罕见突变的NSCLC患者而言，是一个“从无到有”的过程。近年来针对肺癌罕见靶点的研究进展迅速，多个罕见靶点的新药陆续获批，让患者的靶向治疗从“无药可用”变成了“有药可医”。 

▌BRAF

BRAF基因突变率在肺癌中占1%-5%^[1,2]此类NSCLC患者从免疫治疗中的获益有限，但目前靶向治疗已经取得了较好的疗效。BRF113928研究结果显示，BRAF V600E突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）一线治疗后，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别达到了14.6个月和24.6个月^[3]。目前美国国家综合癌症网络（NCCN）以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均把“D+T”组合作为BRAF V600E突变患者最高级别的推荐治疗策略。但目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗。

▌NTRK

NTRK基因融合是肺腺癌驱动基因之一，发生率仅为0.1%-3.3%^[4,5]。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了第一代NTRK-TKI拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗转移性或不适合手术切除的NTRK基因融合阳性NSCLC患者。尽管第一代NTRK-TKI治疗可能引起NTRK基因二次突变相关的获得性耐药，但克服上述耐药突变的第二代NTRK靶向药物Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib已经研制成功，目前处于临床研究阶段，未来有望成为第一代NTRK-TKI耐药后的治疗选择。

▌c-MET

MET 14外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因，3%-4%的NSCLC患者MET 14外显子跳跃突变呈阳性，并且其在肺肉瘤样癌中突变率高达31.8%^[6]。由于肺癌是人口基数最大的癌种，针对MET 14外显子靶向治疗的问世能够造福数量可观的患者。高选择性TKI赛沃替尼的国内获批基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，其结果于2021年6月在《柳叶刀-呼吸医学》发表。结果显示，接受赛沃替尼治疗患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS和中位OS分别为6.8个月和12.5个月^[7]。

赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况

除此之外，MET基因扩增是MET通路的另一种突变类型，与EGFR-TKI和ALK-TKI耐药密切相关。组织活检发现，一代、二代EGFR-TKI耐药的患者MET基因扩增的比例是5%-21%^[8,9]，三代EGFR-TKI耐药患者中的比例则高达15%-30%^[10,11]。使用二代ALK抑制剂（塞瑞替尼等）和三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者出现MET基因扩增的概率分别为12%和22%^[12]。

目前MET基因扩增相关研究已经取得了实质进展。TATTON研究显示，对于一、二代EGFR-TKI耐药后患者，无论是否存在T790M突变，接受赛沃替尼+奥希替尼治疗后的ORR为64%-67%，中位PFS为10个月左右。对于奥希替尼耐药合并MET扩增人群，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为20%，中位PFS为5.4个月^[13]。

▌RET

我国NSCLC患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。RET抑制剂普拉替尼目前已经被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过铂类化疗的有RET基因融合的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。其ARROW研究显示，普拉替尼在RET融合阳性的NSCLC患者中ORR为63%，完全缓解为6%，其中中国亚组数据显示，普拉替尼在经铂类治疗失败后的患者中ORR达56%，DCR达97%。此外，另一种RET抑制剂Selpercatinib基于其LIBRETTO-001研究结果已被FDA批准用于转移性RET融合基因阳性的NSCLC成人患者^[15]。

▌EGFR 20外显子插入突变

我国NSCLC患者中EGFR 20外显子插入突变的比例为2%-3%^[16]，携带此突变的患者对传统的EGFR-TKI不敏感。Mobocertinib（TAK-788）是目前较有潜力的靶向药。大型I/II期EXCLAIM研究显示，铂类经治的患者和拓展队列患者接受TAK-788治疗后客观缓解率（ORR）达到25%-28%，中位PFS为7.3个月^[17]。TAK-788已于NMPA和FDA获得治疗化疗失败的EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的突破性疗法认定。

与此同时，针对EGFR、c-MET的双抗Amivantamab（JNJ-372）在CHRYSALIS研究中单药治疗的PFS为8.3个月^[18]，目前FDA已经批准Amivantamab用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR 20外显子插入突变的NSCLC。除此之外，poziotinib在经治EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者中展现的临床活性也值得期待。

▌HER2

虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR较低，仅为2%左右^[19]，但是其肺癌驱动机制较为明确且已经存在有效的靶向治疗，目前临床上已经将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。就HER2突变（基因扩增或突变）阳性的NSCLC而言，目前可供选择的药物较多，主要治疗药物包括DS-8201、T-DM1等单抗类，以及阿法替尼、达可替尼、吡咯替尼、poziotinib、TAK-788等TKI类。

总体而言，目前针对肺癌罕见靶点的治疗已经相对乐观，脱离了过往“无药可用”的窘境。但由于存在罕见突变的患者数量有限，很难进行大规模的III期临床试验，因此对于罕见突变靶向药以及使用相应治疗的患者的管理也十分重要，罕见突变靶向治疗的“从有到精”还有很长的路要走。

与传统治疗相比，针对特定靶点的靶向治疗有着精确性更高、疗效更好、毒副作用更小等优点。《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的IPASS研究奠定了靶向治疗在晚期NSCLC治疗领域的地位，拉开了肺癌靶向治疗的序幕。如今也有更多的研究者开始致力于发现新的治疗靶点，随着新靶点的发现，医药企业针对新靶点药物的研发也在同步跟进，上述针对罕见靶点的靶向药物部分已经开始进入临床造福患者，但临床上仍要面对随之而来的一些问题。

靶向治疗提高肺癌患者生存率

李雯教授谈及：“首先是药物可及性的问题。如果患者检测出罕见靶点后希望继续治疗，但国内与之对应的靶向药没有上市怎么办？这是临床上肿瘤治疗一直以来的痛点。

另一方面，在药物可及的情况下，对患者后续的监管也是一个问题——很多使用靶向药物的患者并不是住院治疗，因此对于靶向治疗疗效和毒副作用的监测和管理可能不够及时，此外患者能否在疾病进展后及时发现并返院治疗也是一个难题。

而如今罕见门诊可以说是应运而生，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。”

就患者而言，患者可以通过罕见门诊得到临床医生的精细化管理，包括及时监控针对罕见靶点治疗的疗效和毒副作用。此外，罕见门诊中有肺癌罕见突变的专家组坐诊，为患者详细解读基因检测报告，与患者共同决策寻求可行的治疗方案，从而大大提升患者的治疗信心。

从医生的角度来讲，随着新药的问世和对患者的诊疗，临床医生也能在过程中积累经验，这也是一个成长、学习的过程。同时通过罕见门诊与多学科诊疗（MDT）模式的结合，临床医生有机会和全球各地的专家们一起，在科研领域取得更大的进步。

李雯教授总结道：“虽然罕见突变的概率只有5%左右，但由于我国肺癌患者的人口基数较大，因此我国携带罕见突变患者的实际数量仍然很多。因此通过对罕见突变患者进行精细化管理，增强患者的治疗信心十分重要，希望最终能让患者不再因‘罕见’而‘恐惧’。”