内脏神经丛阻滞对不可切除胰腺癌患者疼痛和生存质量的影响

2021

09/11

古麻今醉

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胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，致死率极高。上腹痛是胰腺癌患者最常见的症状，超过90%的胰腺癌患者在晚期有较强程度疼痛，然而只有不到20%的患者有条件接受手术切除治疗。目前，阿片类药物是几乎所有非手术治疗中不可或缺的选择，但是过量使用阿片药往往伴有强烈的副作用和耐受性。目前国际共识正在积极倡导癌痛的非阿片治疗方案，并开展了许多探索研究。内脏神经丛毁损是常应用于胰腺癌疼痛的非阿片类治疗方法，其对疼痛缓解效果确切。然而，神经毁损对胰腺癌痛患者生活质量和生存时间的影响仍存在争议。大多数现有证据表明，内脏神经丛毁损既不能改善患者生活质量，也不能降低生存率。Fujii-Lau等的一项单中心回顾性研究报道认为，晚期胰腺癌患者腹腔神经毁损与生存率呈显著的负相关。相反，Lillemoe等发现接受神经毁损治疗的胰腺癌患者比接受安慰剂的患者生存时间更长。鉴于此方面研究结论的争议性，中国医科大学第一附属医院疼痛科的宋涛的研究团队对内脏神经丛毁损治疗不可切除胰腺癌患者的疼痛强度、生存率和生活质量的影响进行了实验研究，研究结果于2021年8月发表于Anesthesiology杂志。

方法

本试验是一项随机、双盲、平行对照试验，在中国五家三级医院进行。患者纳入试验的标准包括：①诊断为晚期胰腺癌的患者(AJCC第6版的III期或IV期)；②胰腺癌相关的中度至重度疼痛患者(视觉模拟[VAS]评分4分或以上)；③接受姑息治疗但不接受任何抗癌治疗(包括放疗、化疗或靶向治疗)的患者。主要排除标准包括：①接受过胰腺切除术；②曾接受过任何可能影响胰腺癌疼痛的神经阻滞、消融术的患者；③曾被诊断患有严重精神疾病的患者；④有全身或局部感染的患者。符合条件的患者由电脑随机序列分组，在阿片药治疗的基础上，两组患者分别接受内脏神经周围给予无水酒精(神经毁损组)或生理盐水(对照组)的治疗。治疗后所有患者接受每月一次随访，至第8个月或者患者死亡。研究的主要结果是患者VAS评分，评估疼痛缓解情况。次要结果包括阿片类药物消耗（口服吗啡）、患者生存情况、生活质量和不良反应。

结果

2017年5月至2018年5月至，共有96名符合条件患者被纳入了这项研究。随机分组后，基线资料显示两组患者一般情况相似，仅在肿瘤分期和疼痛部位等癌症病情变量间存在微小差异。最终有93例患者(93/96,96.9%)完成了完整的随访。研究发现，接受神经毁损和对照治疗的两组患者在治疗后VAS评分均较基线显著降低(均P<0.001)。神经毁损组在治疗后的3个月内疼痛缓解程度显著优于对照组（平均差异[95%置信区间]=0.7[0.3-1.0]；P<0.001），而在第4个月，神经毁损治疗效果逐渐下降到与对照组相似的水平(0.4[0.1-0.6]；P=0.120)。

对于次要结局中的患者生存情况的分析，单因素Cox分析发现神经毁损组(中位生存期102.5天)和对照组(中位生存期151.0天)之间的总生存期有显著差异(风险比，1.56[95% CI,1.03-2.35]；P=0.036)，K-M生存分析也得到了类似结果。进一步多因素Cox回归模型纳入肿瘤临床分期、疼痛部位和治疗方式，发现仅肿瘤临床分期为显著危险因素(P=0.012)，治疗方式在多因素模型中无显著意义，因而进行了进一步亚组分析。亚组分析（K-M生存分析）发现在IV期胰腺癌患者中，相比对照组（中位生存时间146.0天），神经毁损组（中位生存时间69.0天）生存率显著降低(风险比，1.94[95%CI,1.29-2.93]；P=0.001)，而在III期患者中无差异(风险比，1.08[95%CI,0.59-1.97]；P=0.809)。对于两组患者阿片类药物消耗的比较发现，神经毁损组患者前3个月的阿片类药物消耗量较基线值显著减少(第1、2、3个月平均差异（单位为毫克）分别为（54.8[95%CI,29.9-79.7]，P<0.001； 45.3[95%CI,18.572.1]，P<0.001； 22.3[95%CI,4.2-40.4]；P=0.016)；且两组间不同时间点阿片类药物消耗量差异有统计学意义(P<0.001)。3个月后神经毁损减少阿片类药物消耗的效应下降。对于患者生存质量的评估，研究采用的是包含36项问题的健康调查问卷，分别涵盖患者生理和心理评估。研究结果表明，神经毁损组生理条件改善似乎优于对照组（P=0.003），而两组心理评估得分差异无统计学意义。并发症方面，两组均未发生穿刺操作相关性的严重并发症或死亡。神经毁损相关的并发症发生率由高到低依次是短暂的直立性低血压(29/48, 60.4%),嗜睡(27/48,56.3%),疲劳(25/48,52.1%),腹泻(1-3天,14/48,29.2%),长期直立性低血压(3天以上,6/48,12.5%)、腹泻(超过3天,5/48,10.4%),和大腿前麻木(2/48,4.2%)。

结论

内脏神经丛毁损治疗不可切除的胰腺癌可显著缓解患者疼痛症状，并一定程度减少阿片类药物的剂量。然而神经毁损可能与患者生存时间缩短相关，尤其是IV期胰腺癌患者。此外，神经毁损不能改善患者生活质量。临床医师在选择不可切除的胰腺癌患者的治疗方案时，应考虑早期进行神经毁损，而非在癌症晚期将其作为最后的镇痛手段。

麻海新知的述评

目前临床治疗不可切除胰腺癌时神经毁损常被用作口服阿片无效后的姑息性治疗。然而，一些临床研究发现，神经毁损治疗癌性疼痛活性可以早期进行并取得良好的治疗效果。近年来，随着超声内镜检查技术的发展，超声内镜引导下腹腔神经丛毁损术作为一种微创治疗胰腺癌痛的方法得到了广泛的应用，使早期神经毁损成为可能。更有甚者，有学者提议应在癌痛诊断时及早进行神经毁损，而不是最后才进行。目前的研究证据仍难以明确神经毁损术对患者生存的影响。神经毁损达到的镇痛作用会导致患者情绪、躯体功能、应激甚至免疫系统的变化，所有这些都可能影响患者生存。同时神经毁损可能减少阿片类药物的使用剂量，这可能直接或间接地影响肿瘤的生长，从而影响患者生存。

这项临床试验发现，接受神经毁损或仅阿片药物治疗的患者在治疗后疼痛强度均有所降低，而神经毁损在治疗后前期更明显的缓解了疼痛症状。从该研究的数据来看，在几乎整个随访期间，神经毁损的镇痛效果都优于单纯药物治疗。对此我们认为，神经毁损是一种有效的疼痛治疗方式，可能在中度至重度疼痛的患者中发挥关键作用，但应当注意的是，即使在接受神经毁损手术的患者，阿片类药物治疗往往也是需要的。

对于生存时间，之前的大多数研究都认为神经毁损可以延长生存，或者至少对生存没有影响。然而，这一研究表明，神经毁损可能缩短晚期胰腺癌患者的生存期。该研究与前期Fujii-Lau等的回顾性结果一致。这一现象的理论解释，可能与神经毁损引起的交感神经兴奋性降低导致患者生存下降有关。腹腔丛，特别是交感神经的消融会导致交感神经紊乱和无对抗性副交感神经活动，产生自主神经系统的紊乱。实际上，在这一研究中，神经毁损组超过一半的患者出现嗜睡(27/48,56.3%)或疲惫(25/48,52.1%)症状。这些现象的产生可以解释为交感神经兴奋性下降，并可能加速死亡。当然，交感神经消融导致自主神经系统的假说不能完全解释不同肿瘤分期下神经毁损导致的严重死亡率。对于这个问题，我们认为目前的研究证据还不足以证明神经毁损对不同阶段胰腺癌患者的生存存在不同影响。

总之，这项研究认为，内脏神经毁损用于治疗不可切除的胰腺癌患者时，可显著改善疼痛症状，并减缓阿片类药物的剂量增加。此外，对晚期胰腺癌患者，神经毁损并不能提高生活质量，反而可缩短生存期。因此，内脏神经毁损治疗似乎更应当在胰腺癌早期应用，而非作为晚期患者姑息性的治疗方案。该研究为临床晚期癌痛患者的治疗与疼痛管理提供了新的思路，并为进一步的神经毁损适用范围、治疗优缺点的研究提供了理论基础。

（孟笑炎编译李秀娟述评）

原文： Daosong Dong, Mingfang Zhao, Jingmei Zhang, Ming Huang, Yanwei Wang, Liang Qi, Cheng-Fu Wan, Xue Yu, Tao Song. Neurolytic Splanchnic Nerve Block and Pain Relief, Survival, and Quality of Life in Unresectable Pancreatic Cancer: A Randomized Controlled Trial. Anesthesiology. 2021 Aug 16. doi: 10.1097/ALN.0000000000003936.

（仅供医学专业人士参考)