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编译：微科盟R.A，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。
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导读
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种人类共生菌和致病菌，它主要定殖于鼻腔，但也存在于咽喉、皮肤和胃肠道。除了这些无害的与人类宿主的相互作用，金黄色葡萄球菌还有可能在人类身上引起一系列疾病，从皮肤和软组织的轻度感染到严重的致命感染，如菌血症和肺炎。社区获得性金黄色葡萄球菌肺炎（SA-CAP）是一种罕见而严重的疾病，在过去的20年，部分毒力因子在该疾病中的作用已被公认。首先，参与新陈代谢适应的因素对金黄色葡萄球菌在下呼吸道存活，需要毒素和酶才能穿过肺上皮屏障。随后，金黄色葡萄球菌面临宿主防御机制包括上皮屏障，但最重要的防御机制是免疫系统。此外，金黄色葡萄球菌利用无数的毒力因子成功地逃离宿主的防御并利用它们。金黄色葡萄球菌的毒力，加上压倒性的免疫反应造成的附带损害，导致严重的组织损伤和不良的临床后果。
在本篇综述中，作者逐步地总结了所有有关金黄色葡萄球菌因素社区获得性肺炎（CAP）关联的研究，并叙述了对未来研究的展望。
原名：Staphylococcus aureus Arsenal To Conquer the Lower Respiratory Tract
译名：金黄色葡萄球菌兵工厂征服下呼吸道
期刊：mSphere
IF：4.389
发表时间：2021.5.19
通讯作者：François Vandenesch
通讯作者单位：法国里昂第一大学国际传染病学研究中心
2.1 适应肺部环境
2.2 入侵
3.1 肺上皮细胞
3.2 巨噬细胞
3.3 中性粒细胞
3.4 调理作用和体液反应
4.1 细胞因子的产生
4.2 淋巴细胞反应失调
4.3 坏死性凋亡诱导和胞葬作用抑制
金黄色葡萄球菌在人群中检出率为30%，该菌存在于鼻腔、咽喉、皮肤和胃肠道中。除了这些无害的与人类宿主的相互作用，金黄色葡萄球菌有可能在人类身上引起一系列疾病，从皮肤和软组织的轻度感染到严重的致命感染，如菌血症和肺炎等。金黄色葡萄球菌肺炎可分为两类，与医院感染有关的医院获得性肺炎（HAP，通常是呼吸机相关肺炎）和社区获得性肺炎（CAP）。金黄色葡萄球菌是医院获得性肺炎的主要病原体，而金黄色葡萄球菌社区获得性肺炎CAP（SA-CAP）仅占美国重症监护病房收治的CAP病例的5%，占欧洲重症监护病房收治的CAP病例的1-5.6%。然而，近几十年来，金黄色葡萄球菌CAP有所增加，这主要是由于出现了新的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）谱系，该谱系在人群中高度流行，尤其是在美国。此外，尽管SA-CAP罕见，但它是种严重的疾病，死亡率从20%到44.5%不等，并且存在明显的年龄依赖性差异。因此，破译宿主-病原体相互作用的分子机制对于更好地理解SA-CAP生理病理学至关重要。人体，更具体地说是呼吸道和肺部，对病原体入侵有广泛的防御机制，其中最前沿的防御系统是是肺上皮，其次是特异性免疫细胞。因此，金黄色葡萄球菌如何挑战这些机制，并成功地定植于机体组织，并进行复制是一个核心的问题。近30年来，金黄色葡萄球菌毒素、粘附素、蛋白酶和调节蛋白已在体外得到广泛研究和表征。然而，这些毒力因子对人类肺部感染的病理影响尚不完全清楚。从过往的研究上看，上述毒力因子参与或至少与肺炎的发生相关的临床证据的数量非常有限，即：仅限于1999年报道的的α-毒素（Hla），2000年报道的超抗原毒性休克综合征毒素1（TSST-1），以及2002年报道的Panton-Valentine leucocidin（PVL）。而越来越多的证据表明，这三种毒素以及其他毒力因子在肺部感染的不同阶段起着不同的重要作用。本文就金黄色葡萄球菌在CAP期间，首先是对肺组织的适应和侵袭，其次是免疫逃逸和诱导的急性炎症反应等过程进行了逐步的概述。虽然发病机制比这个顺序描述复杂得多，但选择这个方案是为了方便回顾和综述。表1总结了金黄色葡萄球菌在CAP中体外和/或体内的毒性证据。除非另有说明，本综述中所报告的所有体内数据均来自动物模型实验研究。
我们对金黄色葡萄球菌在没有鼻腔运输的情况下引起肺部感染的机制知之甚少。然而，有人假设金黄色葡萄球菌在宿主呼吸时通过吸入空气从鼻腔定植到下呼吸道。因此，正如Sakr等科学家所概述，在棉花大鼠和小鼠以及临床研究中，金黄色葡萄球菌及其相关的进一步感染风险的增加已被完整的记录；此外，非鼻腔定殖有助于减少金黄色葡萄球菌的深部感染。然而，大多数研究都是针对术后感染进行的，因此，我们对金黄色葡萄球菌迁移的认识依然存在局限性。然而，肺炎和金黄色葡萄球菌在鼻腔定植之间的关系已经在几项临床研究和两项涉及小鼠模型的研究中报道过，在这两项研究中，先前的鼻腔定植增加了肺炎的严重性或发生肺炎的风险。在鼻腔定植期间，金黄色葡萄球菌上调几种毒力因子，如凝集因子B（ClfB）、壁磷壁酸（WTA）和铁表面调节因子A（IsdA），特别是粘附素。最近，Yang等科学家证明了一种针对凝集因子a（ClfA）和IsdB（另一种来自铁获取途径的蛋白质）的疫苗可以降低小鼠鼻注射后肺炎的严重程度，强调了定植因子表达与肺炎的关联。总的来说，金黄色葡萄球菌在鼻腔的预先定殖似乎是进入肺部的主要途径。然而，上呼吸道向下呼吸道过渡或迁移的机制尚不清楚。当金黄色葡萄球菌到达肺部时，它会适应新的环境，因此，与鼻腔定植状态相比，金黄色葡萄球菌会改变各种因子的表达。事实上，肺组织管腔缺乏营养物质和金属离子（特别是铁），并被由粘蛋白和表面活性蛋白组成的肺粘液覆盖，而营养素的低有效性降低了金黄色葡萄球菌的整体能量代谢。金黄色葡萄球菌的糖酵解上调和糖异生下调。至于铁的吸收，金黄色葡萄球菌主要用两种机制：铁载体和通过Isd系统或血红素转运系统（Hts）获得血红素。这些机制的调节主要通过铁摄取调节蛋白（Fur）进行，后者是毒力适应和激活的中央调节器。在肺部感染期间，在存在低浓度铁的情况下，Fur促进Isd系统，以及某些毒性因子，如γ溶血素的Hla和HlgC，通过上调ica操纵子产生生物膜。聚集和生物膜形成是细菌适应肺环境的主要机制，而金黄色葡萄球菌第一次与肺上皮相互作用时，会在很短的时间内聚集（鼻腔接种后1小时）。金黄色葡萄球菌聚集因子PhnD，是一种磷酸化ABC转运蛋白底物结合蛋白，对生物膜的形成具有促进作用，能够稳定聚集体。它的损耗使在肺炎小鼠模型中金黄色葡萄球菌更易受到抗生素的攻击，从而部分降低了致死率。除PhnD外，在亚洲的序列型239（ST239）MRSA谱系中，一个名为sasX的新基因，被鉴定为可以促进鼻腔定植和大型细菌聚集。对sasX的进一步研究表明，通过特异性抗体中和sasX可以减少体内的肺损伤。除了提供保护外，这种聚集物的形成是生物膜产生的第一步。生物膜可以保护金黄色葡萄球菌及其增殖，而生物膜的组成取决于环境和细菌的遗传特性。然而，细胞外DNA、识别表面粘附蛋白（MSCRAMMs）、聚集因子以及生物膜最后阶段表达的毒性因子等多种组分都是保守的。大多数MSCRAMMs在鼻腔定植过程中已经表达；这些包括纤黏连结合蛋白（FnBPs）、SdrC和ClfB。其他可能涉及的毒力因子包括与细胞壁固定或释放到细胞外环境相关的蛋白a（Spa），以及CHIPS和SCIN蛋白，它们都与免疫逃逸有关。Paharik等科学家的一篇综述详细描述了与生物膜形成有关的其他化合物。生物膜增强了对吞噬作用和抗菌分子（如抗生素）的抵抗力，同时也保证金黄色葡萄球菌复制，导致细菌密度增加以及调节活性转换。在肺定植开始时期，只有少数细菌细胞到达肺上皮，导致低细菌密度，从而形成一个非活性的群体感应（QS）调节系统（agr），导致其效应因子RNAIII的低表达。在缺乏RNAIII的情况下，转录调节因子Rot抑制了几种金黄色葡萄球菌毒力因子的表达，包括Hla、PVL和LukDE。这种抑制可以防止在感染的早期阶段产生强烈的免疫反应。此外，Rot诱导生物膜形成和表面蛋白的表达，如Spa、ClfB和SdrC。在定植的第二步，生物膜的形成允许金黄色葡萄球菌进行复制并逐渐增加其细菌密度，促进agr-QS系统。在复制过程中，金黄色葡萄球菌产生大量的自动诱导肽（AIP），由agrACDB操纵子的agrD所编码。在AgrB的成熟和分泌过程中，AgrD-AIP以含有自诱导活性的硫内酯尾环的形式出现在AgrC上，属于一个双组分调控系统（TCS）。在指数生长期间，AIP的累积诱导AgrC在其细胞质域中的自身磷酸化，导致AgrA（TCS的效应器）的激活，进而激活自动催化回路中的agrACDB操纵子启动子，以及发散启动子P3产生RNAIII。RNAIII通过反义RNase III依赖机制抑制大量细胞壁相关蛋白和全局调节因子Rot。因此，金黄色葡萄球菌表达多种毒力因子，如PVL和Hla毒素和酚溶性调节蛋白（PSM），可使生物膜扩散。然而，agr系统并不是参与金黄色葡萄球菌毒力因子表达的唯一系统；SaeRS是一种TCS，与agr不同，SaeRS主要由中性粒细胞信号激活，也促进毒素的表达，如超抗原、溶血素和蛋白酶。此外，在代谢应激期间或在稳定生长期被激活的细胞质调节因子SarA，与agr和SaeRS一起调节毒力因子的表达，并上调agr系统。因此，金黄色葡萄球菌在Rot调节下定植于肺部，在细菌大量复制后，在群体感应依赖的agr系统和SarA激活后，转变为更具攻击性的状态。这种毒力状态由于先天免疫反应诱导SaeRS系统而增强。这些调节系统的特异性突变/变体，特别是agr系统，与肺炎中的部分毒力菌株有关。上述对肺部环境的适应机制会使金黄色葡萄球菌能够逐渐到达，定植，然后侵入肺组织，从粘液到细胞外基质（ECM）。为了在肺部组织中定殖，金黄色葡萄球菌首先通过粘液，然后通过肺上皮细胞的紧密连接（TJs）（图1A）。粘液由杯状细胞产生，通过捕获微生物来保护上皮细胞，是宿主第一道屏障。它由水、离子、脂类、表面活性蛋白和高度糖基化的蛋白质如粘蛋白组成。为了穿过粘液，金黄色葡萄球菌以其主要成分粘蛋白为目标，利用丝氨酸蛋白酶SplA，而SplA酶可从人肺细胞系中切割出粘蛋白-16（图1A）。一个splA缺失的突变体在体内表现出肺侵袭减少。随后，Spa和Hla开始破坏上皮屏障（图1A）。Spa通过与细胞表面的EGFR和TNFR1受体的相互作用破坏上皮屏障的稳定性。与Spa相互作用诱导RhoA/ROCK/肌球蛋白轻链（MLC）真核细胞途径的激活，从而导致上皮TJ的破坏。Hla参与了肺上皮的破坏和破坏，在金黄色葡萄球菌侵袭组织中也起着重要作用。Hla是一种以去整合素和含有金属蛋白酶结构域蛋白10（ADAM10）（99）为靶点的PFT。ADAM10和Hla之间的相互作用导致许多分子反应，首先是Hla蛋白质的寡聚作用，在膜上形成七聚体β-桶孔。孔的形成导致离子尤其是Ca2+的释放，这不仅使TJ破坏，而且使细胞溶解（图1A）。此外，此外，Hla对ADAM10的补充抑制了其功能；因此，ADAM10通过其酶活性切割TJ参与TJ降解（图1A）。总的来说，当金黄色葡萄球菌感染宿主的肺时，Hla和Spa是一种武器，因为它们允许金黄色葡萄球菌从肺腔进入ECM（图1A）。虽然agr系统被激活，抑制MSCRAMMs的表达，但金黄色葡萄球菌表面残留的MSCRAMMs使金黄色葡萄球菌和ECM之间发生强烈相互作用。总之，金黄色葡萄球菌通过调节特定的代谢和毒力途径来适应新的环境。随后，在其从管腔粘液进入ECM的过程中，金黄色葡萄球菌逃避许多由上皮和宿主免疫系统提供的宿主防御机制。
图1（A）金黄色葡萄球菌侵袭上皮屏障。金黄色葡萄球菌首先穿过由粘液和表面活性蛋白A组成的粘液。两种宿主蛋白分别被丝氨酸蛋白酶SlpA和葡萄蛋白酶A（ScpA）降解。金黄色葡萄球菌迅速聚集并从细胞壁上切割葡萄球菌蛋白A（Spa）。聚集导致生物膜形成和群体感应，而agr调节其激活。Spa同时与肺上皮细胞上的TNFR1和EGFR受体相互作用，引起上皮屏障的破坏。当达到细菌密度阈值时，生物膜消散，细菌产生侵入素，包括α毒素（Hla）。Hla通过（i）去整合素和含金属蛋白酶结构域的蛋白10（ADAM10）被破坏，诱导紧密连接（TJ）降解和（ii）孔形成，溶解上皮细胞，从而破坏肺上皮Spa。此外，毛孔形成导致ATP和Ca2+泄漏，阻碍有效清除粘液所需的睫状体搏动频率。最后，上皮细胞能够内吞金黄色葡萄球菌，能在吞噬体中存活并逃逸诱导细胞死亡（B）金黄色葡萄球菌逃避宿主免疫系统的机制，导致有害的免疫反应。1.补体蛋白可被Spa、Sbi、Ecd和Efb捕获，抑制金黄色葡萄球菌调理。2.由于Hla和PSMα的存在，金黄色葡萄球菌能够在吞噬后存活、复制和杀死巨噬细胞。3.双组分白介素PVL以及LukDE、LukAB和HlgCB可诱导中性粒细胞和巨噬细胞膜上的孔隙形成，导致细胞死亡。4.巨噬细胞的生物膜和ClfA以及中性粒细胞的生物膜和SElX可阻止金黄色葡萄球菌的吞噬作用。5.核酸酶Nuc能降解中性粒细胞净DNA，避免被捕获。SCIN、CHIPS、Spa和Sbi是能够抑制中性粒细胞募集的蛋白质。通过聚集血小板和中性粒细胞，Hla也可以阻止中性粒细胞在感染部位的募集。7.Spa和TSST-1、SEB和SEC分别将两种淋巴细胞作为靶向B细胞和T细胞。毒素和淋巴细胞之间的相互作用失调了淋巴细胞的活化和复制。Spa还可以与Ig相互作用，防止其与细菌相互作用。所有这些机制都会增强免疫反应，产生急性炎症，除了金黄色葡萄球菌损伤。PSM酚溶性调节蛋白；中性粒细胞胞外陷阱。肺部定殖着从共生种群到入侵者等多种微生物。宿主通过不同的细胞和防御机制来阻止病原微生物的入侵。肺上皮及其粘液层形成第一道屏障，其次是免疫系统；而金黄色葡萄球菌已经能够产生毒素和酶来逃避这些防御机制。在粘液中，表面活性剂组分是具有抗菌活性的蛋白质，在被粘膜自动扶梯物理排出之前，会杀死截留的微生物。金黄色葡萄球菌同时靶向具有SplA的粘蛋白（图1A）和具一种降解表面活性蛋白的水解酶：葡萄蛋白酶A（ScpA）的表面活性剂（勿将SP-A与Spa混淆）（图1A），而葡萄蛋白酶A是一种气道免疫防御效应物。SP-A的恶化使金黄色葡萄球菌聚集并粘附在肺上皮上。肺上皮细胞的纤毛搏动使粘液包埋微生物并将微生物清除。为了避免被清除，金黄色葡萄球菌通过几种方式抑制粘液纤毛的生长。上皮细胞膜中Hla寡聚形成的孔会释放离子，尤其是Ca2+和细胞外介质中的ATP，两者都可以改变纤毛搏动频率（图1A）。此外，在与上皮细胞接触后的8到12小时内，β-毒素与Hla的协同作用大大减少了有效清除粘液所需的纤毛搏动。最后，虽然肺上皮细胞是非特异性吞噬细胞，但它们仍可以捕获金黄色葡萄球菌。目前尚不清楚上皮细胞是否会主动吞噬金黄色葡萄球菌，还是金黄色葡萄球菌侵入上皮细胞，或者是二者都会发生。事实上，上皮细胞可以内化细菌，这一机制部分由金黄色葡萄球菌的外排泵Tet38介导（图1A）。金黄色葡萄球菌能够通过肺上皮细胞系中Tet38外排泵和CD36真核细胞膜蛋白之间的相互作用进入肺上皮细胞。在内化之后，金黄色葡萄球菌迅速从吞噬体中逸出（2h），并通过几种效应物（即：psmα，psmβ，Hld，β毒素，以及在链霉菌中鉴定出的一种非核糖体多肽（在体内具致病性）诱导细胞死亡。总之，金黄色葡萄球菌能够产生几种毒素和酶，可以让细菌穿透粘液和上皮屏障。虽然肺上皮细胞是一条主要的防御线，但宿主也拥有其他细胞和机制来保护自己，特别是免疫反应。然而，即使是这些防御也能被金黄色葡萄球菌打败。肺泡巨噬细胞是肺组织的常驻巨噬细胞，它是病原体成功到达和穿过上皮细胞后的第二道防线。它们的主要功能是吞噬病原体或其碎片，金黄色葡萄球菌通过三个主要机制削弱了这一功能。金黄色葡萄球菌避免巨噬细胞吞噬作用的第一个机制是利用造孔毒素（PFT，也称为白细胞）破坏巨噬细胞。杀白介素通过其膜表面的特定受体靶向特定细胞，诱导孔形成，随后导致细胞死亡（图1B）。LukAB（LukGH）、LukDE、HlgAB、HlgCB和PVL五种亮氨酸受体与分别与CD11b（LukAB）、CCR5和CXCR1/2受体、CCR2和CXCR1/2受体（HlgAB）、C5aR1/R2受体（HlgCB）和C5aR1/R2受体相互作用后靶向巨噬细胞。除了PVL对肺炎严重程度的影响已被多项研究（包括临床研究）强调外，LukAB、LukDE和HlgAB/CB的作用尚未得到阐明。第二种是：金黄色葡萄球菌通过在生物膜内隐藏和形成凝聚物来保护自身，从而避免吞噬（图1B）。在这种情况下，如“适应肺部环境”一段所述，在生物膜形成过程中表达的ClfA会损害巨噬细胞的吞噬功能。虽然没有直接证据证明ClfA参与肺泡巨噬细胞，Yang等科学家的研究表明，对ClfA的免疫降低了小鼠肺炎严重程度。最后，对抗吞噬作用的第三种机制是：金黄色葡萄球菌在巨噬细胞内生存。Hla激活NLRP3炎性体导致线粒体从吞噬体中集聚，从而阻止吞噬体内细菌的消化（图1B）。此外，有两项研究报道了金黄色葡萄球菌具有生存，复制，并最终杀死巨噬细胞的能力，其中毒力因子PSMα发挥了重要作用。中性粒细胞是专业的抗菌细胞，利用吞噬、脱颗粒、抗菌蛋白和中性粒细胞胞外陷阱（NET）清除感染组织中的病原体。因此，人类中性粒细胞是金黄色葡萄球菌毒素主要靶点之一。首先，由于中性粒细胞是非常驻免疫细胞，金黄色葡萄球菌可通过表达趋化性抑制剂CHIPS和SCIN因子来削弱中性粒细胞的集聚，（图1B），它们是人源菌株中存在的“免疫逃避簇”的一部分，但通常不存在于牛源菌株中。Scp A还可以抑制中性粒细胞的趋化性及其活化（图1B）；然而，这三种蛋白在人类感染肺炎过程中的作用仍有待证实。阻止中性粒细胞在其靶部位正确定位的另一种可能机制是Hla诱导的血小板和中性粒细胞聚集，从而干扰其募集，这一机制可能发生在肺部（图1B）。第二，金黄色葡萄球菌能够杀死中性粒细胞，主要是通过PFT的活性。PVL的作用在中性粒细胞溶解中占主导地位，在兔和人源化小鼠肺炎模型中得到了证明（图1B）。像HlgCB这样的双组分白细胞体，作用于与PVL、LukDE和LukAB相同的受体，迄今为止还没有实验证明它们是金黄色葡萄球菌肺炎的关键因素。相反，PSM-基因的中性粒细胞的降解产物对小鼠的肺损伤起作用。此外，PSMs可以杀死金黄色葡萄球菌吞噬作用中性粒细胞，PSMα3与PVL协同杀死中性粒细胞（图1B）。另一种抑制中性粒细胞功能的方法是阻止它们的吞噬作用。超抗原外蛋白（SAg）是一组毒素，包括毒性休克综合征毒素1（TSST-1）和18种葡萄球菌肠毒素（SE）。这些毒素负责多克隆T细胞受体（TCR）激活，导致大规模T细胞扩张和细胞因子分泌。2011年，一种编码在核心基因组中的葡萄球菌肠毒素样蛋白SElX被科学家确认与兔肺炎模型中的金黄色葡萄球菌毒力。最近，其中一个机制已被确定，与另一个表面抗原不同，该机制不涉及与T细胞的相互作用，而是抑制中性粒细胞吞噬作用（图1B），导致肺炎兔模型死亡率增加。最后，NET是DNA和胞质蛋白的一个组织良好的结构化组合，可以诱捕并杀死病原体并防止其传播。DNA是NET的主要成分之一，因此，金黄色葡萄球菌产生的核酸酶Nuc的分泌是逃离NET的紧密相关的方式（图1B）。在小鼠肺部感染模型中，肺部Nuc分泌减少使金黄色葡萄球菌清除率和死亡率增加。金黄色葡萄球菌还可以通过其他机制对抗NET，例如将NET转化为脱氧腺苷，从而诱导免疫细胞死亡。然而，这一机制在小鼠肾脓肿模型中进行了探讨，而在肺炎中没有。巨噬细胞和中性粒细胞等特殊细胞的吞噬作用可通过识别细菌细胞壁或调理素来诱导，如补体蛋白或抗体（主要是IgG），其靶向细胞壁相关蛋白和外毒素。除了对吞噬细胞的直接作用外，金黄色葡萄球菌还通过补体或抗体介导的调理途径进行靶向作用。金黄色葡萄球菌分泌抑制补体蛋白的蛋白质，如Sbi复合补体蛋白和Ecb（也称为Ehp），抑制C3补体蛋白的转化酶活性，Efb通过其C末端也抑制C3补体蛋白的转化酶活性。据报道，Ecb和Efb蛋白的缺失突变体可降低体内死亡率（图1B）。其他蛋白质，如SCIN和CHIPS，通过补体抑制中性粒细胞趋化性，Spa已被报道是阻碍补体；尽管如此，他们通过补体抑制参与肺炎的联系尚未得到证实。如前所述，Spa在金黄色葡萄球菌在肺炎中的毒力中很重要，除了破坏上皮细胞外，Spa还阻碍体液反应。它被切割并释放到细胞外环境，并且能够结合Ig并阻止与靶位的相互作用。此外，它还干扰淋巴细胞B的活化和增殖，导致（i）对金黄色葡萄球菌的吞噬功能降低。（ii）抗体产生障碍。（iii）活化紊乱，最终导致B细胞死亡（图1B）。这些机制尚未在肺炎的背景下进行研究；然而，由于Spa与VH3型B细胞受体之间的显著相互作用，这些现象很可能发生在肺部。总体而言，金黄色葡萄球菌已经发展出一系列的蛋白质来抑制和逃避宿主的包括免疫系统在内的防御。然而，金黄色葡萄球菌，以及上皮细胞和免疫细胞的溶解和失调，导致急性炎症反应。这种急性炎症仍然是金黄色葡萄球菌对整个组织造成损害所致。急性炎症反应首先导致肺上皮细胞产生的细胞因子积聚（图1B）。更具体地说，在感染后，金黄色葡萄球菌和上皮细胞的Toll样受体2（TLR2）诱导NF-κB通路，并产生促炎细胞因子和肿瘤坏死因子（TNF）。此外，Spa通过与TNFR1的相互作用，促进白介素-8（IL-8）和白介素-16（IL-16）的分泌，而白介素-16（IL-16）是一种免疫细胞趋化剂，在体内引起肺损伤。这种现象被EGFR的激活所放大，同时增加了TNFR1在细胞表面的可用性。此外，Hla和ADAM10相互作用可诱导上皮细胞分泌
IL-1
β，而敲除ADAM10基因可减少IL-1β的产生，从而保护小鼠免受致死性金黄色葡萄球菌肺炎的侵袭。PVL毒素还导致巨噬细胞产生IL-1β，以旁分泌方式触发上皮细胞分泌IL-8。最后，TSST-1还诱导肺上皮产生TNF和IL-8，从而促进炎症。总之，上皮细胞启动一个强大的细胞分裂素反应，以调动免疫系统。肺上皮细胞与金黄色葡萄球菌毒素接触时产生细胞因子，免疫细胞也通过NLRP3炎性通路产生细胞因子（图1B）。炎症小体是一种由细胞应激或感染激活的胞浆内多蛋白复合物，负责释放促炎细胞因子，包括IL-1β。β-毒素、γ-溶血素、PVL和Hla触发巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞中的NLRP3炎症小体，导致促炎细胞因子IL-1β和IL-18分泌，导致体内坏死损伤和严重肺炎。肺炎小鼠模型中炎症小体的抑制导致肺组织中细胞因子的减少，从而减少肺损伤。除了免疫细胞中的炎症小体激活外，大多数这些毒素，如PVL和γ溶血素，可以溶解巨噬细胞和中性粒细胞，导致细胞因子的不自主释放，加重局部炎症。除了细胞因子风暴外，金黄色葡萄球菌还影响其他几种免疫机制，包括淋巴细胞的激活（图1B）。如上所述，SAg-TSST-1与肠毒素SEB、SEC和SElX一起诱导非特异性T淋巴细胞活化和增殖，从而增加肺损伤。T细胞的多克隆活化参与了细胞因子风暴，因为T细胞通过释放细胞因子促进炎症。在兔子模型中，TSST-1、SEB和SEC的抗体规避了这些有害影响。此外，帕克等科学家已经证明，这种T细胞的激活有助于金黄色葡萄球菌的致病性的提高，从而加剧肺损伤。因此，抑制异常的T细胞活化可能是未来发展的治疗选择。与抗体反应相关的B淋巴细胞也是Spa的靶标。Spa首先垄断免疫球蛋白反应，促进血浆细胞和B细胞产生的抗Spa免疫球蛋白，而不是针对其他分泌毒素的免疫球蛋白（如：Hla或PVL）。其次，Spa通过与B细胞受体相互作用，减少B细胞的增殖，但主要通过caspase途径诱导B细胞在36-48小时后凋亡。免疫疗法提供了可以减少动物(173例)和人类(174例)发生金黄色葡萄球菌肺炎的风险和严重程度的有效证据，而金黄色葡萄球菌的B细胞阻抗可能有助于感染的持久性。因此，这两种类型的淋巴细胞都受到金黄色葡萄球菌影响，一方面，T淋巴细胞引起的炎症增加，另一方面，依赖于B淋巴细胞的低效体液反应，使金黄色葡萄球菌感染持久。坏死性凋亡是一种细胞自杀机制，被用来阻止被微生物感染的细胞入侵细胞的复制和扩散。它能激活促炎症通路（IL-6、TNF、IL-1α和il-1β），聚集吞噬细胞清除细胞死亡后的碎片和吞噬细胞死亡细胞（胞葬作用），而后一种机制对于炎症的解决和组织完整性的恢复是重要的。金黄色葡萄球菌能够影响这两种机制。首先，它增加坏死性，通过分泌的毒素导致急性细胞因子释放。事实上，Hla、LukAB和PSM通过激活巨噬细胞中的RIP1/RIP3/MLKL信号参与坏死性凋亡的诱导机制。在肺炎小鼠模型中，坏死性细胞减少或抑制这些毒素可降低金黄色葡萄球菌的毒力并提高其清除率。关于胞吞作用，迄今为止只有Hla被报道为一种抑制剂；通过与肺泡巨噬细胞相互作用，它降低了它们吞噬死亡中性粒细胞的能力。2014年，Greenlee等科学家证明，当中性粒细胞吞噬时，金黄色葡萄球菌在吞噬体中存活，并减少巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬作用。此外，金黄色葡萄球菌增加巨噬细胞产生细胞因子，加剧组织炎症。然而，这种现象的病理生理学影响尚未在任何疾病模型中得以评估，因此，这一问题需要更多的研究，以进一步了解金黄色葡萄球菌操纵该过程的机制。最近由Grousd等科学家综述了其他细胞死亡机制也受到阻碍或转移相关的研究。综上，由于金黄色葡萄球菌引起免疫性炎症，以及组织坏死，金黄色葡萄球菌肺炎可导致严重后果。减轻这种炎症是防止肺组织损伤的一种方法。这已在肺炎小鼠模型中得到证实，在肺炎小鼠模型中，NF-κB信号、NLRP3炎症体抑制和IL-1R信号的抑制阻碍了细胞因子的产生。另一种方法是抑制金黄色葡萄球菌毒素，特别是通过使用被动免疫治疗方法，如中和抗体针对Hla，PVL，HlgACB和LukDE。这一策略已被证明是有效的保护动物模型免受金黄色葡萄球菌肺炎。金黄色葡萄球菌社区获得性肺炎是一种罕见但严重的感染，具有很高的致死率。在本综述中，我们描述了金黄色葡萄球菌与肺上皮的粘附、适应和侵袭有关。细菌的适应包括细菌的深刻代谢变化，特别是对铁和营养限制的反应。然而，大多数研究都是通过使用同基因突变体或特异性抑制剂来评估特定毒力因子的影响，并因此通过比较所研究蛋白质的有无来评估。这些方法忽略了蛋白质丰度的概念。事实上，大多数毒力因子属于细菌核心基因组，因此在体内它们对宿主的影响应该取决于它们的表达水平。只有少数针对金黄色葡萄球菌肺炎的研究调查了大多数毒力因子的表达水平，这些研究也为金黄色葡萄球菌毒力的研究提供了新的视角。例如，2013年，兔肺炎模型的死亡率与肺样本中Hla和PVL浓度之间建立了联系。在人类中，呼吸机相关性肺炎的严重结局与体外Hla生成增加有关。定量方法评估全谱的金黄色葡萄球菌毒力因子对于充分了解细菌致病性的多因素性质仍然是必不可少的。。另一个经常被讨论但难以探索的方面是使用人类样本和相关临床数据的研究。如本文所述，一些实验模型（细胞培养和动物模型）已被用于研究金黄色葡萄球菌与肺部环境。尽管动物模型倾向于尽可能模拟肺炎期间高度复杂的人类生理病理学，但它们仍然过于简单，存在明显的偏差，如物种特异性受体多态性，导致对特定毒素的易感性因动物物种而异。这种现象已经被完美地解释为PVL，令人惊讶的是，我们的近亲（非人灵长类）对这种毒素大多有抵抗力。因此，在基于细胞或动物模型的研究解释金黄色葡萄球菌对人类得感染机制作结论时必须谨慎。这篇综述中没有探讨的一个方面是：肺部微生物群的复杂性，它可能影响从定殖到侵袭性感染的转变和金黄色葡萄球菌毒力。在其他情况下，如囊性纤维化患者或医院获得性肺炎，对这些方面进行了更多的探讨，但在CAP的背景下，对这些方面的定义很不明确。最后，我们没有发现其他临床条件会对CAP发生或严重程度产生影响，例如宿主共病因素和先前病毒感染对肺上皮的损害。例如，一些临床和实验研究报告了先前流感感染与SA-CAP严重程度之间的一致联系。流感感染诱导金黄色葡萄球菌转变为更致命的状态，病毒损害宿主上皮细胞，也促进金黄色葡萄球菌侵入和粘附在肺组织。金黄色葡萄球菌到达肺部的另一种途径是在菌血症过程中通过血源性途径。临床观察表明，在由感染的空气途径引起的肺炎中，只有一个肺叶可以被感染，而在菌血症时可以观察到多肺叶感染。然而，没有实验证据表明特定的毒力因子与一种或另一种感染途径有关；然而，值得注意的是，Hla通过血源途径影响兔肺炎的严重程度。相反，最初被视为通过损害角质形成细胞的成熟而在皮肤感染中潜在的毒力因子：EdinB在小鼠肺炎过程中被证明能增加金黄色葡萄球菌向血液的迁移；然而，这一结论仍有待于后续充分研究。金黄色葡萄球菌能够通过产生一系列毒素和蛋白质，引起严重感染，特别是肺部感染。这些毒力因子在抵抗宿主的防御方面非常有效，包括免疫系统，它甚至被用于金黄色葡萄球菌的优势。随着具有新发现的编码毒素的基因或辅助基因的新菌株的出现，如MRSA USA300克隆或与CAP感染有关的ST239谱系，对金黄色葡萄球菌的毒力机制与感染需要开发新的治疗策略。综上所述，本综述阐明了在特定感染步骤中几种毒力因子的相互作用以及宿主对这些因子的反应是如何导致严重葡萄球菌肺炎的。
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