收藏版 | BLOOD：淋巴瘤中静脉血栓栓塞的诊断、治疗和预防

临床实践中，静脉血栓栓塞（VTE）是血液肿瘤治疗中常见的并发症之一[1]。

白血病患者VTE风险与左旋门冬酰胺酶治疗、高龄、并发症和中心静脉导管相关，例如，急性早幼粒细胞白血病发生VTE风险非常高，且出血风险也会增加。

侵袭性淋巴瘤的VTE发病率大约为5-10%，一项META分析发现淋巴瘤患者静脉和动脉血栓发生率分别为5.3%和1.1%，NHL高于HL，且NHL中发生率与Ann Arbor分期增加有关[2]，并且淋巴瘤的大部分VTE发生于化疗后3个月内[3]。

多发性骨髓瘤患者中，使用免疫调节剂（来那度胺或沙利度胺）后VTE风险可能高达12%；研究显示KRD诱导的VTE风险明显高于RVD，而给予小剂量利伐沙班预防可以在降低VTE风险的同时不增加出血风险[4]。

此外，allo-HSCT患者也是血栓高风险人群，尤其是发生移植物抗宿主病(GVHD)时。

关于血液肿瘤中VTE的预防和治疗是一个大话题，因此我们将焦点聚焦到淋巴瘤，加拿大学者Robert A Schmidt 和 Agnes Yy Lee通过CLL/SLL、DLBCL和FL 3个淋巴瘤案例，阐明了淋巴瘤患者中VTE的诊断、治疗和预防策略，标题“How I treat and prevent venous thrombotic complications in patients with lymphoma”，9月3日发表于《blood》。

一般认为，血液肿瘤血栓可能的原因有肿瘤侵犯骨髓、治疗相关、干细胞预处理移植，以及免疫介导的血小板减少等[1]。本文作者也认为，淋巴瘤患者发生VTE的风险与患者因素、组织学亚型、淋巴瘤分期以及治疗方案相关，并且在诊断后数月内发生VTE的风险最高[5]。

案例1  CLL/SLL

患者为62岁男性，右腿肿胀4天，自述无背部疼痛但疲劳加剧，且新发步行时呼吸困难症状。

患者无其他重大医疗史，于2012年诊断CLL/SLL时患者有B症状、弥散性淋巴结病和脾肿大，给予氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗治疗后缓解较好且维持缓解。

检查发现，患者右腿水肿明显且双边腹股沟淋巴结肿大，脉搏和氧饱和度正常；白细胞计数28 x 109/L，淋巴细胞计数24 x 109/L，血红蛋白93 g/L，血小板计数145 x 109/L。临床怀疑肿瘤复发、急性深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。

那么，本患者发生VTE的可能性有多大？此外淋巴瘤患者发生VTE的风险又有多高？

淋巴瘤患者VTE的流行病学和诊断

不同淋巴瘤的肿瘤相关VTE发病率也有差异，一项纳入18018例淋巴瘤患者的META分析中，静脉和动脉血栓发生率分别为5.3%和1.1%，并且非霍奇金淋巴瘤(6.5%)高于霍奇金淋巴瘤(4.7%)、高级别NHL发病率高于低级别NHL。

此外，原发中枢神经系统淋巴瘤和原发纵隔B细胞淋巴瘤的VTE风险较高。

淋巴瘤的VTE风险因素包括疾病晚期、高级别淋巴瘤、BMI指数>30 kg/m2以及使用以多柔比星为基础的治疗等。

德国HD13-15研究在5773例霍奇金淋巴瘤患者中发现，血栓发生率为3.3%（193），其中92%为静脉血栓，8%为动脉血栓，且晚期患者风险最高。大部分VTE在化疗期间(78.9%)发生，30.6%的事件与导尿管相关。研究发现，剂量密集治疗、高龄、吸烟以及口服避孕药与血栓风险增高相关。

VTE的诊断标准已经非常完善，需要根据临床评估、D-二聚体检测和客观影像学予以确诊。对于癌症病人，影像学检查对于绝大多数确诊/排除VTE或PE都是必选项，因为VTE风险模型纳入的因素并非癌症患者专属，无法准确判定为VTE高危，并且即使不存在VTE也经常发生D-二聚体升高，导致D-二聚体在排除VTE方面的效用不足。

对于淋巴瘤患者，部分因素并未纳入VTE风险模型但确实会增加VTE风险，如IV期、高级组织学亚型、淋巴结病导致的静脉瘀滞、需要IVIG支持以及大剂量糖皮质激素的使用等。因此对于存在上述因素以及症状的患者，医师应高度重视VTE的监测。

除了放射影像学，还需要进行基础的血液学检查（包括血细胞计数和涂片，以检查是否存在明显贫血或血小板减少）、INR和PTT (检查凝血障碍）、肌酐（评估肾功能）、胆红素和肝酶（检查肝脏损伤）等。上述结果对于指导抗凝治疗的选择至关重要。

   案例1  后续

加压超声提示，右侧、非封闭近端（non-occlusive proximal）深静脉血栓累及股静脉和股浅静脉，肺动脉CT血管造影(CTPA)检测PE为阴性，但存在纵膈淋巴结病（mediastinal lymphadenopathy）。

随后问题来了，淋巴瘤伴VTE患者的抗凝选项有哪些呢？

低分子肝素还是直接口服抗凝药

低分子肝素（LMWH）曾是指南推荐的肿瘤相关VTE推荐的抗凝药，有关低分子肝素的随机和前瞻性队列研究中，血液肿瘤占有所有肿瘤8.4-10.4%的份额，但并未单独报道亚组结果，因此对于淋巴瘤患者抗凝的疗效和安全性结果较为匮乏。但一项纳入57例淋巴瘤患者的回顾性研究认为，低分子肝素较华法林在VTE复发和主要出血次数更低。

2018年首次报道了直接口服抗凝药（DOAC）和低分子肝素用于肿瘤相关VTE的随机对照研究，结果如下

不同直接口服抗凝药之间尚无直接对比的头对头研究。

总的来说，当前的证据支持直接口服抗凝药如依度沙班、利伐沙班、阿哌沙班用于肿瘤相关VTE的治疗，但因为没有头对头对比，选择哪个直接口服抗凝药需要考虑癌种、药物间相互作用、药物可及性、患者/家属偏好等。

需要注意，所有的直接口服抗凝药都是大部分或部分在胃部或十二指肠吸收，如果存在影响药物吸收的状况，如惠普尔氏病 ( Whipple's )、Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass）或胃肿瘤切除术等，则可能是直接口服抗凝药的相对/绝对禁忌。

此外，对于淋巴瘤或其他血液肿瘤较为特殊的是，所有直接口服抗凝药的临床试验都排除了血小板50-100 x 109/L或高危出血患者。肿瘤相关VTE伴血小板减少的治疗仍不明朗，但幸运的是已经有指南发表，见下图。

还需要注意的是，所有肿瘤相关VTE的临床试验都排除了预期寿命较短和ECOG 3-4分患者，而这可能会影响到一大批晚期或复发淋巴瘤患者。

   案例1  再次后续

患者启动阿哌沙班抗凝治疗，后医师确认患者CLL/SLL发生有症状进展。伊布替尼是相关患者推荐的治疗方案，但有报道显示伊布替尼可增加出血风险，尤其是联合抗凝治疗时。

问题来了，伊布替尼出血的机制是什么？以及如何选择抗凝药物？

伊布替尼与抗凝药的相互作用

众所周知，伊布替尼是BTK抑制剂，广泛用于CLL/SLL的治疗，但也会增加出血风险，其中瘀斑和鼻衄是常见表现，且符合粘膜或血小板相关出血表现。

BTK抑制剂可损伤血小板活化，其机制是胶原质（collagen）结合于血小板受体糖蛋白VI并导致酪氨酸磷酸化，而酪氨酸磷酸化的抑制可导致致密颗粒分泌、钙动员和血小板聚集下降。

此外，BTK还是血管假性血友病因子和血小板膜糖蛋白1b信号传导（形成血栓）的必须成分。而伊布替尼已经在体内研究证实可以损伤胶原质介导的血小板聚集。

阿卡替尼是选择性更高的BTK抑制剂，脱靶效应更小，但研究也发现其导致出血事件增加。

除了VTE，房颤也是伊布替尼的常见并发症且是抗凝治疗的指征，因此房颤的CLL/SLL患者同时给予伊布替尼和抗凝药已经有所报道。但因为伊布替尼早期研究中与华法林相关的主要出血发生率较高，包括硬脑膜下血肿，因此伊布替尼患者应避免使用华法林或其他维生素K拮抗剂。

然而，上述患者中直接口服抗凝药的作用研究尚有不足。

除了关注伊布替尼引起的血小板功能紊乱和血小板减少，理论上还存在药物间相互作用，因为伊布替尼、阿哌沙班和利伐沙班均是CYP3A4酶通路的底物，且依赖于p-糖蛋白（p-glycoprotein）运输清除。因此伊布替尼和阿哌沙班/利伐沙班联用CYP3A4或p-糖蛋白抑制剂可增加其循环系统暴露。而达比加群酯和依度沙班仅依赖于p-糖蛋白运输，因此药物间相互作用较低，此外达比加群酯存在胃肠出血而依度沙班不常见。

总的来说，伊布替尼和直接口服抗凝药的药物间作用关联不大，如果可能，淋巴瘤患者需要抗凝时应避免非主流的淋巴瘤治疗手段。

淋巴瘤治疗中常见药物中，很多都与直接口服抗凝剂存在药物间相互作用，见下图

即使有上述明确的药物间作用，但多药联合时仍难以预测真正影响。

作者在临床中一般会检查潜在的药物间相互作用并在必要时咨询药师，同时也会告知患者潜在的风险，并在处方口服抗凝药前检查VTE及出血的症状和体征。此外，对于可能发生严重血小板减少的患者、使用强CYP3A4或P-糖蛋白调节剂的患者，作者不会处方直接口服抗凝药。

   案例1  再再次后续

在讨论了淋巴瘤可选治疗方案和副作用后（包括阿哌沙班出血风险升高），给予患者伊布替尼治疗，并告知需要避免非甾体抗炎药和抗板药物，以及鱼油、西柚汁和可能进一步加重出血的理疗等。

患者没有发生主要出血事件，并且CLL/SLL缓解，后续几个月内肿大的淋巴结缩小且外周血淋巴细胞降低。

案例2  弥漫大B细胞淋巴瘤

48岁女性，先前体健，发现颈部大包块后就医。患者近几周不适，表现为盗汗和体重降低约20磅，当前BMI为37 kg/m2。

影像学显示颈部和纵隔弥漫性淋巴结肿大。血液检查发现全血细胞减少，其中白细胞计数1.4 x109/L，血红蛋白90 g/L，血小板计数110 x109/L。骨髓和淋巴结活检后确诊为IV期弥漫大B细胞淋巴瘤。

因为患者静脉条件差，植入PICC用于R-CHOP给药。第一周期给药后颈部淋巴结肿大改善明显。住院期间给予患者低分子肝素预防血栓，出院时患者咨询是否需要继续预防血栓，因为患者母亲44岁死于PE，妹妹在口服避孕期间发生深静脉血栓。

问题：如何评估VTE风险？以及化疗期间门诊预防血栓的建议如何？

非卧床淋巴瘤患者血栓风险评估

Khorana评分是最常用的评估模型，用于评估启动化疗后的有症状VTE短期风险，模型如下图。

此外，本模型的推导和验证队列中，淋巴瘤的比例分别为12.1和 13.5%，与实际比例接近。

根据评分，淋巴瘤患者至少是血栓风险中危，如果再有异常的CBC特征或肥胖则成为高危。一项回顾性分析中，Khorana评分中位和高危的VTE风险分别为15%和17%。

淋巴瘤血栓（ThroLy）评分是专门预测淋巴瘤患者血栓事件的模型，见下图。

推导和验证队列中，97.6-98.5%的低分患者未发生血栓，而中高危患者25.1-28.9%发生了血栓。但本评分模型需要进一步验证，并且Khorana和ThroLy两个评分模型之间也没有进行过对比。

  非卧床淋巴瘤患者血栓预防 。

对于非卧床的肿瘤患者，低分子肝素、阿哌沙班、利伐沙班都是预防VTE的可选方案。但费用和需要皮下给药是低分子肝素门诊给药的主要弊端。

AVERT和 CASSINI两项研究奠定了直接口服抗凝药在Khorana≥2分的门诊开始化疗患者中预防血栓的基础，两个研究中阿哌沙班(HR 0.41; 95% CI, 0.26-0.65; P<0.001)和利伐沙班(HR 0.66; 95% CI, 0.40-1.09; P = 0.10)的VTE均低于安慰剂，但主要出血事件无统计学差异。

直接口服抗凝药用于门诊化疗患者预防血栓以及预防超过6个月的疗效和安全性还没有数据。

其他抗血栓药物用于肿瘤患者血栓预防的支持数据老旧或有限。骨髓瘤中，长期固定低剂量华法林预防血栓长达25个月的疗效不优于阿司匹林；阿司匹林是使用免疫调节剂的骨髓瘤患者推荐的预防手段。

因此，当前证据和给药方便性均支持低剂量阿哌沙班或利伐沙班用于非卧床淋巴瘤患者的VTE预防，优于华法林、低剂量肝素或阿司匹林。

除了化疗，PICC或其他留置中心静脉导管也会进一步增加VTE风险。基于随机对照研究的结果，相关指南不建议肿瘤患者常规进行血栓预防。也有研究显示低分子肝素可以降低有症状的导管相关血栓(RR 0.43, 95% CI 0.22-0.81)。此外，新一代导管可能也与血栓发生风险降低相关。

   案例2  后续

患者为Khorana评分3分，ThroLy评分5分，因此是VTE中-高危。此外因为患者的一级亲属发生血栓，患者的VTE风险也相应增加。患者不存在出血风险。

R-CHOP中环磷酰胺、多柔比星、长春新碱均为CYP3A4的底物和抑制剂，但利伐沙班和阿哌沙班与其的相互作用未明。

患者选择化疗期间阿哌沙班2.5 mg BID方案预防VTE，也告知了患者，直接口服抗凝药当前尚无有效预防导管相关血栓的数据，以及患者需要在结束淋巴瘤治疗后应立即移除导管。

复述了导管相关血栓、VTE、PE和主要出血事件的信号和症状，告知患者一旦出现应寻求紧急医疗救助。

案例3 惰性淋巴瘤

78岁男性，胆总管石病继发胰腺炎入院。患者3年前确诊晚期III期滤泡淋巴瘤，当时给予苯达莫斯汀和利妥昔单抗及后续2年利妥昔单抗维持治疗，目前无症状，无淋巴结肿大。

住院期间，患者出现腹部疼痛，CT发现门静脉和脾静脉血栓。因患者门静脉血栓且纳差，给予低分子肝素，患者比较关注需要抗凝治疗多久。

  惰性淋巴瘤抗凝持续时间 。

肿瘤相关VTE患者需要抗凝治疗的最佳持续时间尚未充分评估，指南建议指数3-6个月，随后根据临床评估确定是否继续抗凝，评估的内容包括现有的患者和肿瘤相关风险因素，如化疗、侵袭性肿瘤、转移性肿瘤等。

作者在本中心的一项回顾性研究发现，诊断肿瘤相关VTE后6个月时高达8.2%的患者VTE复发，即使其中有68.9%继续给予抗凝治疗。

对于淋巴瘤患者，缓解状态和治疗是决定VTE复发的主要因素。如果患者为CR且诊断VTE时没有治疗，则VTE可能与淋巴瘤无关，因此抗凝治疗的选择和持续时间应考虑非肿瘤风险因素；如果患者未在CR，或处于肿瘤治疗中，则血栓事件可归因于淋巴瘤，并且抗凝的选择和持续时间应在3个月时及后续定期评估。

举例，某CLL患者为RAI 0期、血细胞计数稳定、无CLL特异性治疗。如果患者术后发生VTE，则大概率评估为主因短暂风险因素（手术）引起的VTE，并且在完成3个月抗凝治疗后，预估为血栓复发低风险。但如果3个月抗凝治疗后患者不再处于缓解，则VTE复发风险会非常高，需要继续抗凝治疗，尤其如果患者需要重启淋巴瘤治疗时。

  案例3 后续

进行深入体格检查和影像学评估未发现比较关注的淋巴结肿大， 血液检查结果无意义，内脏静脉血栓可能起源于胰腺炎，因此建议给予3个月的抗凝治疗。并预约3个月随访，以评估淋巴瘤状态和抗凝治疗耐受性。 

     总结

VTE是淋巴瘤常见的并发症，指南对于肿瘤相关VTE的治疗建议包括低分子肝素、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班等。

虽然淋巴瘤在上述药物的临床研究中仅占很小一部分（10-20%），但仍有理由相信它们在抗凝的治疗和预防优于华法林。

抗凝治疗启动前，应仔细评估抗凝药物、抗淋巴瘤治疗和其他药物之间的相互作用，以及出血风险（包括严重血小板减少的可能性），这也至关重要。

抗凝治疗需要频繁评估VTE复发、出血和淋巴瘤状态和治疗状态，见下图

此外，关于血液肿瘤中预防VTE的策略，借用参考文献1的一张图

参考文献

1.Natasha Kekre, Jean M Connors.Venous thromboembolism incidence in hematologic malignancies.Blood Rev . 2019 Jan;33:24-32. doi: 10.1016/j.blre.2018.06.002. Epub 2018 Jun 21.

2.Vanesa Caruso, Augusto Di Castelnuovo, Susana Meschengieser,et al.Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events.Blood . 2010 Jul 1;115(26):5322-8. doi: 10.1182/blood-2010-01-258624

3.Darko Antic, Jelena Jelicic, Vojin Vukovic,et al.Venous thromboembolic events in lymphoma patients: Actual relationships between epidemiology, mechanisms, clinical profile and treatment.Blood Rev . 2018 Mar;32(2):144-158. doi: 10.1016/j.blre.2017.10.002

4.Katrina Piedra, Tim Peterson, Carlyn Tan,et al.Comparison of venous thromboembolism incidence in newly diagnosed multiple myeloma patients receiving bortezomib, lenalidomide, dexamethasone (RVD) or carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone (KRD) with aspirin or rivaroxaban thromboprophylaxis.Br J Haematol . 2021 Aug 15. doi: 10.1111/bjh.17772

5.Robert A Schmidt, Agnes Yy Lee.How I treat and prevent venous thrombotic complications in patients with lymphoma.Blood . 2021 Sep 3;blood.2019003689. doi: 10.1182/blood.2019003689