类器官新突破：首次构建出模拟帕金森病理的「微型大脑」

在全球人口中，神经系统疾病是造成残疾的主要原因。在 2015 年全球疾病负担、伤害和危险因素研究（GBD）中，帕金森病是患病率、致残率和死亡率增长最快的神经系统疾病，也是全球第二大神经退行性疾病。

帕金森病又叫震颤麻痹，是由于脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致的、在老年人中常见的进行性中枢神经系统退行性疾病。此病主要病理特征为黑质多巴胺（DA）能神经元选择性缺失及胞质内包涵体 —— 路易小体（Lewy body）出现。

近日，以新加坡基因组研究所 (GIS)、国家神经科学研究所 (NNI) 和杜克 - 新加坡国立大学医学院的科学家组成的研究小组在 Annals of Neurology 期刊发表论文，首次构建了模拟帕金森病主要病理特征的微型大脑，该研究提供了一种研究退行性脑疾病如何进展和探索可能的治疗方法的新途径。

先前的研究主要依赖于小鼠，理想的小鼠 PD 模型可以模拟人类疾病的损伤分布及其随时间的变化，但目前并没有一个完美的模型能够完全模拟 PD 的所有特征。

“在动物模型中重建帕金森病模型很困难，因为这些模型无法展示产生神经递质多巴胺的神经元的进行性和选择性损失，这是帕金森病的一个主要特征，” 新加坡基因组研究所 (GIS) 的执行董事  Ng Huck Hui 教授说，“另一个限制是，帕金森病的实验小鼠模型不会产生称为路易体的特征性蛋白质块，这种蛋白质是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物。”

图 | Ng Huck Hui 教授（来源：THE STRAITS TIMES）

因此，该团队决定转身投向他们之前创造过的 “人类迷你大脑”。

“我们称其为‘类人中脑样类器官’，” 第一作者、曾任 GIS 研究员、现为冲绳科技大学研究生院首席研究员的 Junghyun Jo 博士说，“它们本质上是模拟人类中脑的三维、多细胞、体外组织结构。”

图 | Junghyun Jo 博士（来源：OIST）

Junghyun Jo 博士现在专注于通过使用由 CRISPR/Cas9 介导的基因组工程建立同基因的人类多能干细胞研究发病机制，来阐明神经变性的机制。由人类多能干细胞生成豌豆大小的人类中脑样类器官，通过 3D 培养系统重现中脑的特征，以建立体外实验 —— 帕金森病建模系统。

图 | 人类中脑类器官（来源：Medical press）

类器官使科学家能够研究人类大脑是如何发育和工作的。

杜克 - 新加坡国立大学神经科学和行为障碍项目的 Hyunsoo Shawn Je 副教授说：“这些实验首次重现了我们只在人类患者身上看到的帕金森病的独特特征。” 他补充道， “我们已经创建了一种新的病理学模型，这将使我们能够追踪疾病的发展方式以及如何减缓或阻止它。” Hyunsoo Shawn Je 副教授也是该研究的作者之一。

图 | Hyunsoo Shawn Je 副教授（中）（来源：CNA）

通过操纵起始干细胞的 DNA，使之与在帕金森病患者中发现的遗传特性相匹配，最终使该研究的科学家们能够培育出带有特定神经元的类器官，这些类器官能够同时显示路易体的产生和黑质多巴胺能神经元的逐渐丧失。

“在老龄化的全球人口中，延长健康的寿命是一项重大挑战，因为这些老龄化的人口身体和认知能力往往由于神经退行性疾病而下降，” 国家神经科学研究所（NNI）学术事务副医学主任 Tan Eng King 教授说，“这一发现提供了新的研究方式，‘人性化’的疾病模型可以促进针对帕金森病和痴呆症的药物测试。我们的类器官模型与 GBA（glucerebrosidase） 基因（戈谢病的致病基因）的基因突变也具有高度相关性，因为在我们当地有几个基因突变携带者。”

图 | Tan Eng King 教授（来源：Springer Link）

类中脑样类器官的出现，将使科学家对帕金森病和其他目前动物模型无法模拟的疾病的研究更加精准、确切。这种类器官和人的组织结构是全方位功能性类似的，并且可以在体外培养。该团队已经在使用类器官来研究路易体在人类脑细胞中形成的原因和方式，并筛选可能阻止疾病进展的药物。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ana.26166

https://medicalxpress.com/news/2021-09-scientists-miniature-brains-mimic-major.html