5分钟读懂炎症指标排头兵——白介素6

2021-09-09 15:05

什么是白介素6？

作者：玉洁

什么是白介素6？

白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。白介素6（Interleukin 6, 简写IL-6）是细胞因子网络中的重要成员，在临床多领域有广泛应用，如调节多种细胞的生长与分化、免疫应答等，参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等各种急性和慢性炎症疾病^[1]。

图 1 IL-6是细胞因子网络中的重要成员^[1]

（点击查看大图）

如果人体受到炎症刺激，即由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞等分泌IL-6，继而介导肝脏的急性期反应，促进C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）等急性时相蛋白的生成。因此IL-6是炎症发生时最早升高的标志物^[2]。

图 2 内毒素刺激后体内各种炎症标志物的动力学变化^[2]

因此如果检测出体内IL-6浓度>7 pg/mL，表明可能存在炎症或其他感染，若>250 pg/mL，则很有可能是非常严重的全身性炎症反应（脓毒症）^[3]。

图 3 IL-6诊断炎症及感染性疾病的临界值^[3]

白介素6的临床意义

1、指导抗生素的合理使用、减少抗生素滥用

抗生素的滥用或过度使用会对公共健康造成严重威胁。从全球范围来看，中国的抗生素滥用问题比发达国家更严重，致细菌耐药问题恶化。

图 4 摘自国家卫健委临检中心网站^[3]

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会在2015年4月13日发布的国卫办医函〔2015〕252号中的文件《医院感染管理质量控制指标》和《重症医学专业医疗质量控制指标》明确规定了，使用抗菌药物治疗前病原学检测指标应包括各种微生物培养、降钙素原（PCT）、白介素6（IL-6）等感染指标的血清学检验。

2、监控术后感染、更敏感的早期识别指标

外科手术后，患者面临多项感染风险，并发症和死亡风险急剧上升。因此监测患者状态，及时诊断术后感染对于术后监护至关重要。有文献表明，IL-6和CRP检测术后患者全身性炎症反应综合征（SIRS）的ROC曲线下面积最大，而PCT在诊断术后非脓毒症SIRS效果不佳^[4]。

图 5 患者术前、术后CRP、IL-6、PCT血清浓度（有/无SIRS）（POD1：术后第一天，POD2：术后第二天，POD3：术后第三天）^[4]

3、早期预警脓毒症，危重患者早期识别

脓毒症是由菌血症或其他感染引发的严重全身反应。脓毒症起病急，进展迅速，病死率已经超过心肌梗死，成为ICU病房内非心脏病人死亡的主要原因。对于ICU发热患者早期评估脓毒症风险可以有效预测脓毒症。有文献报道，IL-6而非PCT或CRP可能是发热患者死亡的早期预测指标（图6），需要加强监护并在早期开始进行适当治疗^[5]。

图 6 通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初始发热患者生存的ROC曲线^[5]

4、辅助诊断新生儿脓毒症

新生儿脓毒症早期症状多不典型，是新生儿死亡的主要原因之一，给家长及社会带来沉重的经济和精神负担，因此早期确诊及治疗新生儿脓毒症对降低患儿病死率及改善患儿预后有非常重要的意义^[6]。新生儿IL-6有生理性升高现象，正常值浓度范围18-26 pg/mL，且在出生后数年逐渐下降^[7]。

IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，如图7所示，其特异性高达94%^[8]。

图 7 当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值^[8]

5、动态观察感染/脓毒症患者治疗效果及预后

IL-6水平可辅助判断脓毒症的严重程度，且与患者的预后和器官功能障碍有关。图8左图显示血浆IL-6水平与SIRS和脓毒症的严重程度密切相关；右图比较了存活和死亡的脓毒症、严重脓毒症以及脓毒症休克患者血浆中IL-6的水平。IL-6是预测入院时感染患者败血症相关死亡率的最优参数，IL-6高于1000 pg/mL表明预后不佳^[9]。

图 8 不同严重程度SIRS和脓毒症患者血浆中IL-6的水平；存活与死亡的脓毒症患者血浆IL-6水平比较^[9]

6、避免PCT漏诊社区获得性肺炎（CAP）等局灶性细菌感染，减少漏诊

社区获得性肺炎（CAP）是重要的儿童杀手，包括IL-6在内的细胞因子的过量表达可能与病程的严重性有关。降钙素原（Procalcitonin, PCT）作为脓毒症和感染诊断的生物标志物，临床应用广泛，对用于治疗全身性感染的抗菌药物管理具有指导意义。然而一些局灶性细菌感染，如细菌性肺炎中血清PCT不一定都升高，约50%的细菌性肺炎患儿血清PCT<0.05 ng/mL，因此血清PCT正常或轻度升高不能排除社区获得性肺炎，PCT无法给社区获得性肺炎提供早期诊断。

IL-6是诊断儿童CAP严重程度的良好指标。无论严重程度如何分级，重度肺炎患儿的IL-6水平明显高于非重度肺炎患儿^[10]。

图 9 IL-6诊断重症肺炎ROC曲线下面积与CRP、白细胞、血小板的比较^[10]

7、鉴别革兰氏阴阳菌，指导临床治疗方案

快速鉴定细菌的革兰氏阴阳性分类，对于合理选择抗生素至关重要。和血常规、CRP等指标相比，IL-6鉴别革兰氏阴阳菌的能力最强^[11]。

图 10 革兰氏阴性菌和阳性菌感染者的WBC，CRP和IL-6水平（GP：革兰氏阳性菌；GN：革兰氏阴性菌） ^[11]

研究表明，革兰氏阴性菌血流感染组的IL-6升高水平明显高于革兰氏阳性菌血流感染组，而CRP和PCT在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌差异无统计学意义^[12]。

图 11 对照组、革兰阳性及阴性菌血流感染组的CRP、PCT和IL-6检测结果^[12]

文章中作者提出临床联检建议，若血流感染患者血液中CRP、PCT和IL-6均明显升高，则革兰氏阴性菌感染的可能性大，若CRP和PCT升高，而IL-6升高不明显，则革兰氏阳性菌感染可能性大^[12]。

8、慢性炎症与IL-6密切相关

自身免疫性疾病潜隐缓慢逐渐发生，更严重的是持续存在的IL-6会带来许多并发症，损伤全身各种器官^[13]（图12），且一旦发病常常是不可逆的，造成病人生活品质的降低和家庭的负担。

图 12 IL-6在类风湿关节炎的关节损伤和关节外表现的发病机理中的作用^[13]

阻断IL-6与IL-6受体（sIL-6R）的相互作用为炎症性疾病提供新的治疗方法。托珠单抗（tocilizumab）是一种生物制剂抗风湿药物（biological DMARDS），可抑制类风湿关节炎、银屑病关节炎、少年型关节炎和强制性脊柱炎患者的血液和关节内多余的IL-6，帮助减轻发炎、减少症状以及降低关节损伤。2013年发布的《在类风湿关节炎及其他炎性疾病中白细胞介素-6受体抑制剂阻断白细胞介素-6 用的专家共识》推荐类风湿患者使用托珠单抗提高生活质量^[14]。

图 13 摘自共识^[14]

白介素6的临床意义受到专家认可

2017年发表的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》中提出多个指标联合检测可提高对感染性疾病的早期诊断率和预后判断价值：炎症反应中IL-6的升高早于其他细胞因子及CRP和PCT，可用来辅助急性感染的早期诊断；IL-6可用于评价感染严重程度和判断预后，持续高浓度IL-6提示预后不良；动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应^[15]。