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科研 | Science：肠道微生物组的遗传力几乎是普遍的，但与环境有关

2021

09/09

微生态

A-

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亲属比非亲属有更多相似的肠道微生物群。

编译：微科盟蓝胖儿，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

导读

亲属比非亲属有更多相似的肠道微生物群，但这种相似性在多大程度上是由共享的基因型和共享的环境造成的，一直存在争议。本研究对585只野生狒狒14年间的16 234个肠道微生物组图谱进行纵向分析，发现宿主对肠道菌群的遗传效应几乎是普遍的。在控制饮食、年龄和社会生态变异的情况下，97%的微生物组表型具有显著遗传性，包括一些在人类中报道可遗传性的表型。遗传力通常较低（平均值=0.068），但在旱季、饮食多样性较低和年龄较大的宿主中更高。本研究表明，纵向剖面和大样本量对量化微生物组遗传力至关重要，并表明微生物组特征作为宿主表型的选择范围。

论文ID

原名：Gut microbiome heritability is nearly universal but environmentally contingent

译名：肠道微生物组的遗传力几乎是普遍的，但与环境有关

期刊：Science

IF：47.728

发表时间：2021.7.9

通讯作者：Laura Grieneisen & Jenny Tung & Elizabeth A. Archie & Ran Blekhman

通讯作者单位：美国明尼苏达大学遗传学、细胞生物学和发育学系；美国杜克大学生物学系；美国圣母大学生物科学系

实验方法

安博塞利狒狒研究项目（ABPR）连续收集了东非Amboseli草原生态系统中数百只狒狒的个数统计、社会互动、生态和饮食方面的连续数据。在任何特定时间，ABRP研究了大约300只生活在4到6个社会群体中的狒狒；在本研究的14年抽样期间，共观察了10个社会群体。现场观察员每年每周对每组进行3至4次访查，他们可以通过形态特征认出所有狒狒。在每次监测访查期间，观察员对该群体进行普查，记录关于该群体成员的位置、社会互动、进食模式和资源使用的详细信息，并收集粪便样本。提取粪便样本中的DNA并进行16S rRNA测序；将狒狒年龄、性别、亲属关系、社会群体成员、社会行为、饮食和Amboseli环境的数据纳入动物模型的实施中，以估计遗传力。

结果

1 自然灵长类动物群体中微生物遗传力的估计

为了克服这些挑战，我们估计了585只野生狒狒（草原狒狒、黄色狒狒、混有一些阿努比斯狒狒和东非狒狒；图1）肠道微生物的h²特性。为此，我们使用了14年来纵向收集的粪便样本中的16 234份基于16S rRNA基因测序的微生物组图谱。这些样本是从安博塞利狒狒种群中收集的（图1B），该种群自1971年以来一直是基于个体的研究对象。每个研究对象在4.5年内平均收集了28个样本（范围=每只狒狒1-177个样本；样本中位数天数=28天；图1A）。

狒狒的寿命比人类短，所以这些时间序列通常跨越了狒狒寿命的很大一部分（雌性出生时的预期寿命为10年；雌性和雄性分别在4.5岁和5.7岁达到性成熟）。每个微生物组样本都附有其供体家系关系的详细信息（图S1），以及取样时环境条件、社会行为、人口统计学和群体水平饮食组成的详细数据（图1C和表S1和S2）。这些补充数据使我们能够精确估计遗传力，并量化不断变化的环境和社会条件对遗传力的影响。它们还打破了基因-环境的相关性：狒狒的社会群体包含广泛的母系亲属、父系亲属和非亲属（给定年份的群体内关联性中位数=0.055，标准差= 0.11），然而，所有群体成员都以协调的方式穿越整个地区，并以相同的季节性食物为食。此外，群体中很多的家庭活动范围重叠（图1B）。在这里，我们研究了10个社会群体，其规模从17到118不等（平均值=58）。

每一个16S肠道微生物群图谱都是从一只被单独识别的狒狒身上采集的粪便样本中产生的，并按照前面所述方法进行处理（图S2-S4，表S3）。与其他灵长类动物相似（图1D），最常见的肠道微生物门是厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门（图1E）。这些门的丰度和狒狒饮食的组成都显示出周期性波动（图1C和E），这反映了安博塞利的干湿季节动态。

利用这些微生物组图谱，我们估计了1034个肠道微生物组表型的h²。这包括7种群落表型，或微生物群落组成的测量（ASV丰富度、ASV Shannon's H指数和Bray-Curtis相异矩阵的前5个主坐标），在> 50%的样本中发现了283个单分类单元表型，这些单分类单元表型代表了从ASVs到门的个体微生物类群的相对丰度（图S5和S6）。我们还估计了744个存在/缺失表型的h²，这些表型分别反映了一个分类单元在一个样本中是否存在或缺失（仅限于10~90%的样本中发现的分类单元）。

我们使用ASReml-R v3中实现的动物模型分别估计了每个表型的h²（表S4和S5）。这种混合效应模型根据一个谱系中亲缘间加性遗传效应的期望协方差，每个个体的加性遗传值为随机效应估算。在固定效应的条件下，它还将表型方差划分为加性遗传方差和其他随机效应。根据人类遗传学和动植物育种的典型方法，我们在校正固定效应后估计了总表型方差（h²的分母）。这使我们能够排除环境变量的影响，如饮食、降雨量和技术，以及人口统计变量，如性别和年龄（图S7和S8）。

图1 用于估计微生物遗传力的时间序列数据。（A）来自585只狒狒的16 234个微生物组样本。每个点代表一个样本；y轴是在第一次样本采集时按狒狒年龄排序的。（B）基于在群体监测期间收集的71 645个GPS点，在研究期间对10个狒狒社会群体进行抽样，得到90%核密度估计（KDE）生活范围和活动日期的地图。（C）对于每个微生物组样本，我们收集了样本采集前30天内相应社会群体成员的饮食数据。每个竖线代表一个样本，按采集日期排序。颜色代表饮食成分（见表S1）。（D）对微生物门的相对丰度的研究与先前的灵长类动物研究相似。（E）按采集日期排序的16 234份样品中微生物门的相对丰度。“稀有”分类群：每个样品的平均相对丰度< 0.5%。在（C）和（E）中，x轴从2000年开始。相同的图例适用于（D）和（E）。

2 肠道微生物群的遗传效应几乎是普遍存在的

我们发现97%的单分类单元和群落表型具有显著的可遗传性包括所有7种群落表型和93%（273/283）的单分类单元表型（LR，FDR阈值= 0.1；图2，A和B；图S9和S10；和表S6）。遗传力并不局限于普遍的分类群，因为744个存在/缺失表型中，95%也具有显著的遗传力，其中一些仅在10%的样本中发现（图2；图S9，A~C；和表S7）。然而，更普遍的分类群往往具有更高的h²（Pearson's R = 0.28，P = 2.3×10^-15；图S9D）。在系统发育和组成感知的数据转换中，显著遗传的单分类单元表型的比例是稳定的（PhILR转换= 96%可遗传；中心对数比转换（CLR）= 99%可遗传；FDR阈值=0.1；图2B，表S8和S9）。单分类单元表型与CLR转化单分类单元表型之间的遗传力估计相关（Pearson ' s R = 0.82，P = 2.3×10^-69），单分类单元表型与存在/缺失表型之间的遗传力估计值相关（Pearson's R = 0.68，P = 3.2×10^-29；图S9，E和F）。

单分类单元和群落表型中最具遗传性的表型是Bray-Curtis差异主坐标分析的第一个PC，它捕获了狒狒肠道微生物组的总体变异情况（h² = 0.21；P = 5.7×10^-15；图2A；Bray-Curtis PC1解释了19%总体微生物组组成变异）。相关性较强的ASVs倾向于有相似的h²（Moran ' s I = 0.0996，P = 0.001；Pagel's lambda = 0.73，P = 0.001），尤其是普雷沃氏菌科、毛螺菌科和瘤胃菌科的ASV（局部Moran's I，P < 0.05；图S11），表明微生物遗传力中存在一种系统发育信号。

虽然单分类单元和群落表型的h²趋于低到中等（280个显著表型的平均h²= 0.068；范围 = 0.008~0.21；图2C），存在/缺失性状的遗传力值显著较高（配对t检验P = 2.2×10^-27；平均h² = 0.077，最大h²= 0.26；图2B和图S9，A，B，C和F），根据组成感知丰度转换的遗传力估计也是如此（配对t检验P = 2.7×10^-27；平均h² = 0.084，最大h²= 0.20；图2B和图S9E）。总的来说，这些值与非人类灵长类动物的社会行为特征的遗传力（图S12和表S10）和人类具有很强社会成分特征的遗传力相似，但超过了大多数可用的动物群体适应性估计值。

在所有性状中，宿主基因型比宿主同一性（配对t检验P = 2.4×10^-27）或母体效应（配对t检验P = 5.5×10^-86）更能解释变异。这些结果表明，在狒狒微生物组组成的家族相似性方面，宿主基因型比母系更重要，尽管母系构成了狒狒社会的核心亲缘单位（图2C和图S9，B和C）。此外，我们没有发现证据表明亲属间的微生物传播或选型交配会使h²增加。亲本对的微生物群落组成并不比非亲本对的微生物群落组成更相似，这在微生物群落组成下的选型交配中是可以预期（Mantel检验r = 0.004，P = 0.22；图S7B）。此外，考虑到基于梳理的社会互动网络（这类网络可被稳健估计的模型子集；n = 500）仅使h²平均降低了0.0051，没有显著改善任何模型（图S7C和表S11）。社交网络对微生物组相似性的微弱影响可能是由于该数据集的纵向性质。在我们研究的种群中，同月采集的样本对微生物组组成的社会影响最大，而来自长期分离的社会伙伴的样本并不是特别相似。

图2 大多数微生物表型是可遗传的。（A）40个最易遗传的单分类单元表型和所有7个群落表型的遗传力估计。红色文字表示在人类中也可遗传的分类群。（B）遗传力估计值在数据转换中是稳定的。深紫色条显示出显著的可遗传表型；细黄条表示平均遗传力。（C）加性遗传变异比宿主特性或母体效应更能解释微生物组表型的变异。 y 轴按分类级别和h²排序，如表S7所示。（D）在我们的研究（x轴）和至少一项人类研究（y轴）中可遗传的32个微生物分类群，h²在狒狒和人类之间存在相关性（Pearson's R = 0.52，P = 0.002）。

3 人类和狒狒有共同的遗传类群

我们进一步研究了狒狒和人类相似的肠道微生物类群是否受到宿主基因型的影响，这表明微生物类群的性状遗传力是保守的。在我们的研究和来自5项研究的7个人类数据集中的至少1个中发现的32个可遗传微生物类群的遗传力估计是相关的（总样本量n = 3511），尽管在数据收集和h²估计方法上存在很大的差异（Pearson's R = 0.52，P = 0.002；结果一致使用线性混合模型控制研究：b = 0.91，P = 0.014；图2D和表S12）。共享的、可遗传的类群包括克里斯滕森菌科（Christensenellaceae），这是人类最一致的可遗传表型之一（狒狒：单一类群h² = 0.12；存在/缺失h² = 0.20；人类：0.31 ~ 0.64；图2A和图S9A）。与之前在人类中的研究相反，可遗传分类群在宿主中并没有比预期更频繁地共存。然而，在分类单元共现网络中，更多的可遗传分类单元确实表现出更高的连通性（ Pearson ' s R = 0.58，P = 0.006；图S13）。

4 年、季节和宿主年龄可改变遗传力估计值

为了理解为什么微生物组的h²估计值在不同的研究中经常不同，我们接着系统地研究了影响性状遗传力的社会和环境因素。在这里，我们关注一组100个塌陷表型，包括7个群落表型和93个单分类单元表型。在这些表型中，我们将系统发育嵌套分类群分解到最低的分类水平（如前所述；图S14和表S13），结果表明，宿主性状和环境条件对h²有显著影响。在不同年份中，单年度计算的h²与使用所有年度计算的h²相比可相差0.24（n = 15个最易遗传的塌陷表型，在至少150个个体和1000个样本的年份中进行评估；表S11和图3A）。例如，尽管克里斯滕森菌科R-7组（克里斯滕森菌科的塌陷表型）的h²在所有年份都是0.12，但其年度h²估计数从0.06到0.18不等。

几年内，我们还观察到干湿季节动态对微生物遗传力的系统影响。基于旱季和雨季样本中可遗传的89个塌陷表型（分别估计；图3B中的红色点），我们发现，旱季的h²平均比雨季高48%（配对t检验P = 4.4×10^-12；图3C），尽管h²估计值在季节之间有很强的相关性（Pearson ' s R = 0.81，P = 3.5×10^-22；图3B）。h²的这些季节差异可以用表型变异（Vp）的季节变化来解释：在7个月的雨季中，安博塞利的天气变化很大，与几乎不变的旱季相比，雨季先是强降雨，然后是几周的少雨或没有降雨。支持这一观点的是，雨季微生物群落表型的Vp高于旱季（配对t检验P = 4.2×10^-5；图S15A）。与旱季相比，狒狒在雨季消耗的食物类型的多样性和均匀性也更大（线性混合模型；b = 0.15，P = 5.9×10^-114；图3D）。虽然饮食组成和降雨量本身包含在我们的模型中，但饮食多样化的个体也可能经历季节性环境变化，这是我们的模型没有捕捉到的。为了验证这一假设，我们通过饮食多样性对数据进行分层，发现低饮食多样性数据集中的遗传力估计值更高（配对t检验P = 1.0×10^-11；图S15，B和C；高饮食多样性数据集中72%的样本是在雨季采集的）。

宿主特征（如年龄）也可以改变性状遗传力。事实上，我们发现对于许多微生物表型，h²随宿主年龄的增加而增加。当我们将相似样本的100个塌陷表型按3岁为一个年龄段分组(表S14)，我们发现，32%表型的h²随着年龄的增长而显著变化，在年龄更大的动物中，91%（32个中的29个）表型的h²较高（线性模型P < 0.05；图3E），h²的总增加高达0.24（图3F）。这一观察结果是由于随着宿主年龄的增加，肠道微生物组变异的遗传贡献增加（即VA增加；线性混合模型，b = 1.7×10^-5，P = 0.0085）和剩余环境变化的贡献减少（即VR减少；线性混合模型，b = -2.9×10^-5，P = 1.5×10^-4）。无论什么季节，年长的狒狒吃的食物都不如年轻的狒狒多样（线性混合模型；年龄对湿季食物多样性的影响：b = -1.6×10^-2，P = 1.6×10^-24；年龄对旱季食物多样性的影响：b = -1.2×10^-2，P = 2.0×10^-11；图S16，A和B）。此外，随着年龄的增长，雌性的社交伙伴数量减少（线性混合模型；b = -0.35，P = 1.4×10^-19；图S16，C和D）。随着年龄的增长，微生物群落多样性（Shannon's H）也略有下降（线性混合模型；b = -0.0063，P = 0.024；图S16E），其h²随年龄增长表现出第六强增长（线性模型；b = 0.013，P = 2.5 × 10^-5；图3F）。对这种模式的一种可能的解释是行为渠化，在我们的模型中，这种渠化并没有完全被饮食构成的影响所覆盖，也就是说，年长的狒狒随着年龄的增长，行为保守性会增加。

图3 遗传力估计受年份、季节和宿主年龄的影响。（A）不同年份的遗传力估计值。显示了在样本量充足的年份（150只狒狒和1000个样本）中15个最具遗传性的塌陷表型的h²。（B）所有100个塌陷表型的遗传力估计在季节之间高度相关（黑线；R =0.83，P = 4.7×10^-27）。虚线表示x = y。（C）在旱季，塌陷表型的遗传力估计值高于在湿季（n= 89个类群在两个季节均可遗传；配对t检验P =4.4×10^-12）。（D）雨季食物多样性较高（配对t检验P = 4.2×10^-5）。（E）29/100塌陷表型的遗传力随着年龄的增长而增加。每个密度图代表了在3年滑动年龄类别中观察到的这29个塌陷表型的h²。黄色虚线表示所有年龄段的平均h²。（F）h²随宿主年龄增长最快的10种塌陷表型的每个年龄段的遗传力估计值。

5 纵向抽样影响遗传力估计

总的来说，我们的研究结果从本质上不同于对人类的类似研究：我们发现了几乎普遍的遗传力，而不是极少数可遗传的微生物表型。此外，我们根据时间、环境和个体特征解释h²的系统变化。这些发现表明，需要深入的纵向取样来准确地表征微生物组的遗传力，并解释潜在的广泛的时间变化[图4A；注意性状遗传力与其在整个生命过程中的变异性无关（丰度变异系数）：R = -0.14，P = 0.15，n = 357，样本数> 10个；图S17]。

为了支持深度纵向取样的重要性，我们发现样本量和纵向取样影响了我们检测可遗传微生物表型的能力和遗传力估计本身。具体来说，如果我们通过将塌陷表型数据集随机细分为每个个体一个样本（n = 585个样本，重复100次）来模拟横截面数据，我们发现平均< 5%的表型是显著可遗传的（平均值= 4.6%；95%置信区间 = 3.1~6.1%；图4B和表S12）。这一比例与大多数人体研究中描述的比例相当，但随着每个个体纵向样本的增加而增加（图4B）。此外，当我们将塌陷表型数据集随机细分为1000个样本（包括某些个体的重复样本）时，在整个数据集中，在74%的情况下h²估计值超出标准误差（在100个随机子样本中；图4C、图S18和表S15）。将子集大小增加到10 000个样本时，这一百分比降至11%（图4C和图S18），并增加了显著可遗传的表型数量。对于1000个样本，在整个数据集中检测到的可遗传微生物表型平均在100个子样本中只有38%是显著可遗传的（图4D），但是在10 000个样本中，这种一致性上升到98%。

图4 微生物群表型是动态的，抽样设计影响遗传力估计值。（A）如Bray-Curtis PC1和Christensenellaceae所示，高度遗传的微生物群落表型在个体宿主中的丰度（y轴）随时间（x轴）而波动。每一行代表一只狒狒，> 100个样本。（B）纵向取样改进了遗传表型的检测。紫色圆圈表示当每个个体子集从1到20个样本时，我们数据集中显著可遗传分类群的百分比。黄色圆圈是5项研究的7个人类数据集中显著遗传微生物表型的百分比；注意，从（33）和（32）绘制的点几乎完全重叠。（C）在较低的采样深度下，遗传力差异很大，即使是高度可遗传的表型（x轴）。y轴上显示了h²在每个采样深度的100个随机子集中的范围。（D）显著遗传性状的百分比随样本量的增加而增加。图显示了通过添加谱系信息而得到改进的模型（100个子样本中）的百分比。每条线代表100种塌陷表型中的一种。

结论

几乎所有的肠道微生物类群在狒狒中都是可遗传的，包括常见的和稀有的类群。尽管这些遗传力估计值通常很小，但一些性状表现出h² > 0.15（n = 59/744存在/缺失表型；6/283单分类单元表型；1/7群体表型）。在我们的数据集中，宿主遗传变异所起的普遍作用与之前在人类中发现的少数遗传分类群形成了鲜明对比。这些数据集的作用可能有限，因为迄今为止所有的人类研究都是横断面的，可能缺乏掩盖或更改遗传力水平的关键环境变量的数据。此外，在狒狒和人类中检测到的h²性状是相关的（图2D），这表明狒狒中h²低的性状也可能是可遗传的，但在人类中未被检测到。

然而，我们的发现确实与观察结果一致，即环境对肠道微生物组变异的影响大于加性遗传效应。未来的研究将有助于我们重新认识这些环境影响，包括它们是否介导和/或与宿主基因型的影响相互作用。此外，由于16S rRNA测序数据的分辨率有限，大规模宏基因组数据对于理解单个微生物菌株或基因含量是否也是可遗传的，以及微生物基因型是否影响宿主遗传力将非常重要。我们的工作主张在视角上发生质的变化，从基本上不受宿主基因型影响的微生物景观到宿主遗传发挥一致的、有时是可感知作用的微生物景观。这表明微生物组的特性对宿主基因组的自然选择是可见的。