2021WCLC来袭：早中期NSCLC新辅助治疗抢先看

2021

09/14

e药安全

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目前，对于NSCLC患者术后辅助治疗大家已经达成共识，但术前新辅助治疗仍在不断探讨中。

早中期肺癌有哪些最新进展？WCLC再迎治疗新高度

2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）将于2021年9月8日至14日以线上会议形式举办。作为致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家和地区超过7,000名的外科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、肺部学家、放射科医生、病理学家、流行病学家、基础研究科学家、护士和相关的卫生专业人员参与其中，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展。本次会议公布了几项早中期NSCLC新辅助治疗的重要研究，先睹为快！

奥希替尼用于可手术切除EGFR突变非小细胞肺癌新辅助治疗的II期临床研究：结果更新（摘要号：P26.02）

继今年ASCO公布奥希替尼新辅助治疗的NeoADAURA研究（NCT04351555）结果后，本次会议公布另一项奥希替尼新辅助治疗的II期研究。这是一项正在进行的奥希替尼新辅助治疗的多中心II期临床研究（NCT03433469），共纳入27例可手术切除的I-IIIA期（AJCC V7）EGFR突变（外显子19 del或L858R）NSCLC患者。

符合条件的患者接受1-2个周期（28天）的奥希替尼80 mg治疗，随后进行手术切除。研究的主要终点是主要病理缓解（mPR）率，次要终点包括安全性、意外延迟手术、手术并发症率、病理缓解率（0%-49%剩余存活肿瘤）、病理完全缓解率（pCR）、未证实的客观缓解率、淋巴结降分期率、无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。

截至2021年4月，13例早期（6例IA/B期，2例IIA/B期，5例IIIA期）EGFR突变（7例19 del外显子，6例L858R）NSCLC患者在手术切除前接受奥希替尼平均59天的治疗。mPR率为15%（2/13）。病理缓解率为69%（9/13）。未观察到pCR。46%(6/13)的患者有部分影像学缓解（PR），7例患者获得疾病稳定（SD）（100%DCR）。在治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例（80%）实现了淋巴结降期，DFS和OS数据均不成熟，治疗的耐受性良好，无严重不良事件发生，所有患者进行手术切除，无计划外延迟或手术并发症。1例患者出现2级治疗相关性肺炎，无需类固醇治疗即可痊愈。对奥希替尼治疗无病理反应的4例患者中，有3例（75%）发现RBM10突变功能性缺失。

这项II期研究的中期分析表明，在可手术切除的EGFR突变NSCLC中，奥希替尼新辅助治疗具有良好的耐受性，没有不可预见的手术延迟，并可诱导病理反应和淋巴结降期。然而，mPR较少，并且未观察到完全的病理缓解。在大多数对奥希替尼没有表现出病理缓解的患者中发现RBM10突变。NeoADAURA研究中正在研究奥希替尼联合治疗，为进一步获得EGFR突变肺癌中达到临床意义上的mPR。

奥希替尼用于可切除EGFR突变非小细胞肺癌的新辅助治疗：一项来自真实世界的多中心回顾性研究（摘要号：P03.02）

来自中国四川省肿瘤医院的一项真实世界研究进一步证实奥希替尼新辅助治的可行性。该研究回顾性收集了13例可切除的IA-IIIB EGFR突变NSCLC患者经奥希替尼新辅助治疗（每日口服80mg）1~3个月后接受手术的数据。手术前奥希替尼的平均治疗时间为59.8天。奥希替尼新辅助治疗后2例临床完全缓解，9例部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为84.6%，疾病控制率（DCR）为100%。4例患者获得mPR，mPR定义为手术切除时残余存活肿瘤小于10%。mPR率为75%（3/4）。未见病理完全缓解（pCR）。5例患者病理降期。治疗耐受性良好，无严重的不良反应或手术并发症。

这项回顾性研究表明，奥希替尼用于EGFR突变可切除的IA-IIIB NSCLC患者的新辅助治疗耐受性良好，并可诱导良好的病理缓解。

奥希替尼用于EGFR突变IIIA/B期NSCLC的新辅助治疗：一项开放标签的II期初步研究（摘要号：P47.10）

这是一项开放标签的II期初步研究，计划纳入了20例EGFR突变的NSCLC IIIA/B期患者，最终共纳入13例，在放疗和/或手术前，每日给予奥希替尼（80 mg）作为诱导治疗，持续12周。在基线和第3、6、12周进行正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）。

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估疗效，获得应答的情况下，患者在第12周接受根治性放疗，然后重新评估是否进行手术。如果在3周或6周时疾病稳定或进展，则停止研究，患者计划接受标准的化疗-放疗。所有患者在启动奥希替尼治疗前和治疗后12周计算GTV、计划靶体积（PTV）和V20%。在基线、6周和12周收集循环ctDNA和蛋白生物标记物，用于未来的分析。所有患者随访2年。

13例患者包括女性11例，男性2例，所有患者均为非吸烟者。中位年龄为73.0±5.4岁，均为腺癌。9例患者发现外显子19缺失，3例患者发现外显子21点突变，1例患者出现罕见的激活突变。T1、T2、T3、T4分别为2例、9例、1例、1例。N2和N3分别为10例和3例。因此，最终确定IIIA期5例、B期5例和C期3例。

9例患者完成了12周的奥希替尼治疗，1例患者因不相关的不良事件而停止研究。6例患者完成最终放疗，1例接受手术，3例仍在接受奥希替尼治疗。9例患者中，2例获得CR，7例获得PR（RECIST）。奥替尼前GTV和PTV分别为20.2±42.9 cm³和196.4±241.5 cm³。两者分别降至12.8±21.8（-36.7%）和181.9±113.0（-7.4%）cm³。在奥希替尼治疗期间和放疗期间均未发现与奥希替尼相关的安全性问题。

该项开放标签初步研究表明，奥希替尼用于EGFR突变的III期NSCLC新辅助治疗是可行的方案，ORR为90%。在放疗期间未报告任何特定的不良事件，且无药物相关的严重不良事件发生。奥希替尼治疗使GTV降低36%，PTV降低8%。综上所述，尽管DFS尚不成熟，奥希替尼用于III期NSCLC患者的全身诱导治疗似乎可行，可考虑作为化疗的替代方案。

Pembrolizumab用于早期非小细胞肺癌的新辅助治疗（摘要号：OA11.01）

一项研究者发起的单中心I期研究中，评价pembrolizumab用于I-II 期（TNM v7）可切除非小细胞肺癌新辅助治疗的安全性，确定II期推荐剂量/用药计划(RP2D/S)和并通过剩余激活细胞（10%或以下定义为mPR）评估疗效。探索性分析可能与MPR相关的因素。

26例患者在研究中启动治疗，中位年龄为69岁（范围51-79），54%为男性，吸烟状况：目前/过去/从未吸烟各占62%/31%/8%。ECOG PS: 1/0各占85%/15%。组织学：腺癌/鳞癌/腺鳞癌/非小细胞肺癌各占50%/42%/4%/4%。未发生DLT和5级TRAE。2例患者（8%，95% C.I 0-18%）发生3-4级TRAE；1例患者同时发生3级肌炎和心肌炎(导致手术延迟)，1例患者同时发生3级脑炎和肝炎（pembrolizumab启动治疗124天和171天）。影像学上肿瘤直径的中位变化为-5%（范围：-43%至70%）。RECIST显示有1例患者（4%;95% C.I. 0-11%）获得PR，21例（81%; 95% CI: 66-96%）获得SD，2例（8%; 95% CI: 0-18%）出现PD，2例患者无法评估。1例患者在治疗后拒绝手术，1例患者出现与治疗无关的心肌梗死，导致手术延期。病理学显示，7例患者（27%，95% CI: 10-44%）达到MPR，3例（12%，95% CI: 1-24%）达到pCR。中位随访23个月（95% CI: 13-32），26例治疗患者中有2例（8%，95% CI: 0-18）死亡，其中1例无疾病征象。23例手术患者中有1例（4%，95% CI: 0-13%）出现复发。

该项I期研究表明，早期NSCLC接受pembrolizumab新辅助治疗可达到27%的MPR率，12%的pCR率，8%的3-4级TRAE率。RP2D/S为每三周使用两个剂量的pembrolizumab，两周后进行手术。从治疗到手术的较长时间间隔与较高的MPR率相关。相关研究正在进行中。

PD-1抑制剂联合化疗用于鳞状非小细胞肺癌新辅助治疗的病理应答（摘要号：P03.01）

除了PD-1抑制剂单药被探索用于非小细胞肺癌新辅助治疗以外，来自中国首都医科大学附属北京胸科医院的一项回顾性研究，分析了不同PD-1抑制剂联合化疗用于IIA-IIIB期鳞状NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。共纳入2019年10月至2021年3月期间可切除的IIA-IIIB期鳞状NSCLC患者27例，术前给予1~4个周期的PD-1抑制剂（包括卡瑞利珠单抗10例、特瑞普利单抗10例、替雷利珠单抗3例、信迪利单抗3例和帕博利珠单抗1例）和化疗。15例（55.6%）患者获得mPR，其中8例（29.6%）患者获得完全病理缓解（pCR）。18例（66.6%）患者发生3级或以上新辅助治疗相关不良事件（TRAE），没有患者发生5级TRAE。

该项真实世界的研究表明， PD-1抑制剂联合化疗用于可切除的鳞状NSCLC的新辅助治疗是一个可行的方案。MPR为55.6%，毒性可耐受。

结语

目前，对于NSCLC患者术后辅助治疗大家已经达成共识，但术前新辅助治疗仍在不断探讨中。以NeoADAURA研究为代表的奥希替尼新辅助治疗多项II期研究，已为未来开展III期临床研究打下坚实基础，随着研究的深入，早中期NSCLC围手术期接受奥希替尼全程治疗指日可待。

诚然，并非所有接受新辅助治疗的NSCLC患者均有手术治疗机会，新辅助治疗后应对患者进行重新分期，充分综合评估患者的体力状况后可予择期手术。期待更多国内及国际临床研究着力探索早中期NSCLC的新辅助治疗，帮助更多NSCLC患者获得手术治疗机会，延长生存。