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未来已来：论AlphaFold2带来的可能性

2021

09/09

生物世界

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AI是必要不充分条件，决定未来的永远都是人类的灵感与努力

撰文｜张孝春田博学

来源 | 结构生物学高精尖创新中心

AlphaFold2这么准，我们接下来该怎么办？

代码已开源，所有蛋白结构都预测出来了，我们还能做什么？

计算真的就决定未来了？未来是什么？

2021年的前三季度，结构生物学家们百感交集，有的焦虑，有的忙碌，有的躺平，又站起来憧憬未来。基于AlphaFold2的使用经验，以及与清华大学药学院、生命学院和医学院多位教授的讨论，我们在此展望未来，探讨AlphaFold2给生命科学、医药领域等带来的潜在变革。

图1 AlphaFold2给生命科学、医药领域等带来的潜在变革

背景：AlphaFold2横空出世

1972年，美国科学家 Christian Anfinsen 提出一个著名的假设： 蛋白质的氨基酸序列决定其结构 。自此，根据蛋白质序列预测结构算法开发引起人们广泛关注。被称为蛋白质结构预测领域的奥林匹克竞赛的CASP （Critical Assessment of protein Structure Prediction），自1994年开始，每两年将举办一次。自举办以来，蛋白质结构预测精度稳步前进，诞生了I-TESSER、RaptorX、ROSETTA等经典模型。

随着深度学习技术的快速发展，2018年，谷歌 DeepMind 团队开发出的AlphaFold首次亮相便摘取CASP13的桂冠 [1] 。而两年后的AlphaFold2版本更是在CASP14中，针对比赛中提供的蛋白，预测准确性达到了可以与实验解析误差接近的水平。

2021年7月15日， AlphaFold2的开发团队DeepMind在Nature杂志发文详细描述了AlphaFold2的详细设计思路，并提供了可供运行的模型和代码 [2] 。在公布源代码一周后，DeepMind团队再次在Nature发文，公布了AlphaFold2预测的人类和其他20种重要物种的蛋白质组的所有结构，并通过欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）托管的公用数据库免费向公众开放 [3] 。

蛋白质结构解析：从“闭卷考试”到“开卷考试”

生命科学以实验为基础，结论需要提供实验数据支持，蛋白质结构主要通过X-射线衍射、冷冻电镜等实验技术解析。长期以来，理论预测的模型并不能等同于观测到的实验数据，但AlphaFold2实现的高精度的预测结构与实验误差接近，实验人员可能会先参考模型预测的结果，再对实验数据进行处理。因此AlphaFold2的出现可能会改变结构生物学的实验流程与实验结果。对于部分已有结构家族中的高度同源蛋白，可能不需要实验，直接拿满分。

蛋白-蛋白相互作用是许多生命现象的基础，如信号传导、功能调控等。随着冷冻电镜技术的完善以及广泛应用，AI预测蛋白-蛋白复合物结构的准确性在未来也会随着实验数据的扩增而提高。基于当前的AlphaFold2程序，我们可以编辑包含两个互作蛋白的氨基酸序列输入AlphaFold2，来欺骗程序预测复合物，具体做法是将两个蛋白用一个较长的Linker （50个甘氨酸），以不同方式连接两个蛋白X和Y，比如XXX代表蛋白X的序列，GGG代表linker，YYY代表蛋白Y的序列，分别生成XXXGGGYYY与YYYGGGXXX进行建模。图2右侧为该方法预测的单克隆抗体结构，与实验结构非常接近（TM-score = 0.94）。

图2 AlphaFold2预测的纳米抗体（左）及单克隆抗体结构（右）

蛋白质功能预测：结构与灵感

序列决定结构，结构决定功能，所以序列决定功能！等等，为何预测功能一定要知道结构？

从AI的角度，如果把蛋白功能预测看作分类问题（如基因本体论），在数据足够的情况下，可以直接从序列到功能端对端训练模型。近期发现结合蛋白结构信息的图网络模型能够实现更好的效果 [4] 。但是实际上， AI预测大多数时候只能做功能的迁移 (Annotation Transfer) ，比如数据集中有猫和狗，新来了一个老虎，程序会迅速回答“猫”，而不能回答“老虎”。以我们正在研究的萜类合成酶为例，这类酶可以合成很多不同的萜类天然产物，许多是重要的药物前体。AI并不能直接从序列预测新的萜类合成酶的产物，而加入结构信息则可以为功能预测提供更多可能性 [5] 。

对人类来说，结构比序列具有更强的可读性。因此，基于结构，科学家可以做更多的假设，再加以实验验证，去发现新的蛋白功能。比如利用分子对接预测酶的功能，或者对接蛋白通路 (pathway docking) ，通过人的逻辑，预测一条通路相关蛋白的功能，再实验验证 [6] 。完整的蛋白质组结构将为蛋白质功能预测与实验验证提供有力支持，同时带给科学家们更多灵感。

蛋白质设计：从功能逆推结构与序列

“我需要一把椅子，坐着舒服就可以了！”

实现同一种功能存在多种结构，以舒适的椅子为例，符合这种功能的椅子有很多种。针对某种特定的功能，天然蛋白也许并不是最优解，就像天然存在的椅子，比如一个树桩，坐上去并不舒服。随着序列到结构、结构到功能关系的建立，人工改造或从头设计蛋白以实现预期的功能将更加容易 [7] 。 在酶工程领域 ，关键残基的空间结构信息对于酶的设计至关重要。天然酶经过设计或改造提高活性，与对应的表达系统适配时，会得到更高的效率。 在蛋白质材料领域 ，我们可以利用序列到结构的关系，对蛋白质结构进行模块化构建，在保持生物机械性与弹性功能的前提下还具有可降解性，伸缩性，生物相容性。

药物发现: 短期利好，长期来看新药发现难度增加

“当所有蛋白结构已知，对每一个蛋白都设计极好的分子来调控，药物发现需要做的仅仅是排列组合的使用这些分子？”

AlphaFold2已经预测了人类蛋白质组结构。由于每个蛋白都可能是某种疾病的靶点，科学家们后续可以针对每个蛋白都设计出对应的分子进行调控（抑制或者激活）， 这也将改变传统药物的研发过程，靶向单一蛋白的新药将越来越少，而靶向蛋白-蛋白相互作用的小分子或者抗体药物可能成为新药的主流 。与此同时，中医药的分子机制也可能会进一步完善，之前找不到靶点的活性分子，通过反向对接蛋白质组，可以确认潜在靶点。

写在最后

由于生命科学和药学实验中，获取足够的数据依旧充满挑战，利用自动化技术大批量生成实验数据或将解决这一难题。同时，小样本AI学习的算法或将成为热点。AI为生命科学和医药研究提供了便利条件，也将给科学家们带来更多灵感。对于未来，我们相信，AI是必要不充分条件，决定未来的永远都是人类的灵感与努力。

参考资料链接：

1. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btz422

2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2

3. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34252926/

5. https://www.nature.com/articles/nature12576

6. https://www.pnas.org/content/112/18/5661

7. https://doi.org/10.1002/pro.3588