高危多发性骨髓瘤的已知与未知

高危多发性骨髓瘤对化疗极不敏感、生存期短、易进展、预后极差。如何改善高危多发性骨髓瘤的预后已经成为临床工作的重点和难点。

---侯健教授Chin J Clin Oncol 2021. Vol. 48. No. 6

患者为49岁女性，因下背痛就医，CT显示多发性溶骨性病灶，经PET确认为代谢增高。血清蛋白电泳和固定电泳显示M蛋白1.3g/dL，IgG亚型。血红蛋白13.1g/dL，血肌酐0.9mg/dL,钙10.0mg/dL,白蛋白5.1g/dL，β2微球蛋白3.3mg/L,LDH 179U/L。骨髓活检为κ型浆细胞20%。FISH细胞遗传学结果为CD138+，1q gain（50%细胞可见3个拷贝）和TP53 deletion (60%)。分期为ISS I期，R-ISS II期。

含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、地塞米松的三药方案已经成为新诊断MM（NDMM）患者的治疗基石。SWOG S0777研究在无移植意向的NDMM中对比了VRd和Rd，发现前者同时提高了PFS和OS，且在HRMM子集中也显示出PFS获益，但对于HRMM子集分析结果的解读需要谨慎，因为两臂间的差异缺少预先设定和/或效力。

虽然CyBorD方案应用广泛，但前瞻性和回顾研究均显示，其差于含硼替佐米和免疫调节剂方案（VRd,VTd）的缓解。FORTE研究也证实，来那度胺联合PI的缓解深度和PFS时间均优于环磷酰胺联合PI。

III期PETHEMA/GEM2012研究的早期数据显示，6周期的VRd诱导后VGPR率高达≥66.6%，其中的高危细胞遗传学患者结果也相近，但15.2%的HRMM患者在诱导期间进展，而标危患者仅有5.2%。这个结果强调了，HRMM治疗的诱导期需要警惕疾病进展的信号。

IFM-2009研究对比了VRd+ASCT和VRd（复发时ASCT）一线治疗的疗效，子集分析显示细胞遗传学标危患者一线行ASCT有PFS获益，但对于13%的细胞遗传学高危（HRCA）患者没有差异。此外，研究更重要的的价值在于MRD：HRCA患者（无视哪个治疗臂）中31%获得MRD阴性（检测限10-⁶），其PFS与细胞遗传学标危的MRD阴性患者无差异，表明MRD阴性可以克服HRMM的早期进展风险。

后续研究进一步支持MRD阴性作为HRMM的治疗目标：一项含609例患者的合并分析显示，获得MRD阴性（MFC，检测限10-⁶）与HRMM的OS改善相关(HR 0.21, 95% CI0.09–0.50, p < 0.001)，而获得CR对HRMM患者的结局无影响。

二代流式的多个前瞻研究也证实了MRD阴性对于HRMM的撤销作用（abrogative effect）。

KRd的II期研究已经显示出其在缓解深度和高缓解率的价值。MMRC研究中，ASCT前后给予KRd可带来62%的持续MRD阴性率（至少间隔1年的连续两次检测，NGS，检测限10-⁶）。如此深度的缓解也可以部分解释，为什么高危细胞遗传学异常（HRCA）患者可以获得5年PFS(57%)和OS(72%)的惊人生存率。

III期FORTE研究也表明KRd联合ASCT较KRd可以带来持续的MRD（MFC,检测限10-⁵）阴性缓解(68% vs 54%, p= 0.02)，包括HRMM患者。

对于HRCA患者，KRd联合ASCT的PFS也优于KRd但用或KCd联合ASCT。

E1A11 ENDURANCE III期研究在标危无移植意向NDMM中对比了VRd和KRd，结果PFS没有差异，包括t(4;14)。本研究没有做出II期MMRC和FORTE研究的结果，但需要指出的是，本研究的KRd周期数更少且没有行ASCT，并且停药率较VRd更高，因此，延长治疗和加入ASCT也许是HRMM的关键。

患者存在deletion 17p和 gain 1q，判定为HRMM，随后启动KRd治疗，并在4周期后获得影像学（PET-CT）+MRD阴性的sCR，随后行ASCT（美法仑200 mg/m²），D80影像学和骨髓活检确认持续影像学+MRD阴性sCR。讨论后，患者选择移植后延长KRd治疗。

当前大部分适合移植NDMM会使用美法仑(140–200 mg/m²)。IFM-2009研究中，相对于延迟移植，标危患者一线移植的PFS更长，但在HRMM无区别；并且随访8年时所有患者中一线和延迟ASCT无OS差异。

研究认为，在一年的来那度胺维持后获得MRD阴性的HRMM患者，其PFS与MRD阴性的标危患者一致。

一线ASCT的8年PFS为35%而VRd仅为23%，提示ASCT可以增加获得长期缓解甚至于的机会。

FORTE研究早期移植的地位，尤其是HRMM。中位随访51个月，KRd+ASCT的PFS优于KRd(HR 0.61, p =0.0084)和KCd+ASCT(HR 0.54, p <0.001)。对于HRCA来说，上述差异同样存在，仅有1q amplification这个常见不良预后因素患者例外（表3）。研究证实提高诱导方案的质量并合并ASCT对于NDMM的意义巨大。

CARDAMOM研究对比了KCd诱导巩固与KCd+ASCT（均给与卡非佐米维持），结果HRMM子集的PFS没有差异。没有差异的可能原因是美法仑和环磷酰胺均为烷化剂，它们同一机制并且没有免疫调节剂作为诱导或维持，从而降低了两臂的差异。

如果行ASCT，大剂量美法仑是预处理的常见方案。但一项随机III期研究在205例<80岁MM中对比了美法仑与美法仑+百消安，发现美法仑+百消安的PFS更优（64.7 VS 43.5个月，HR 0.53, 95% CI 0.30–0.91, p =0.022）。并且事后分析也证实，在62例高危患者中差异仍然明显(PFS HR 0.23, 95% CI 0.08–0.69, p =0.0087）。当然，美法仑+百消安较美法仑的3级黏膜炎(14% vs 0%)和中性粒细胞减少性发热(70% vs 30%)更高，并且对一般活动、工作和移植后4周不行能力的损伤更大。因此美法仑单药用于HRMM预处理是否足够，这是一个问题。

EMN02/HO95研究认为，36个月随访时双次移植较单次移植对于HRCA有PFS和OS优势，但5年随访时HRMM中没有OS差异，但此时HRMM的定义有缩小，仅包含了t(4;14), t(14;16)和/或 deletion 17p。此外本研究中的诱导方案为CyBorD，这一方案在美国NDMM并不常用。

与之不同，STaMINA研究则支持在HRMM中双次移植。

当前对于单次移植还是双次移植的数据有矛盾，因此，对于治疗决策的影响来说，医院偏好和区域限制应优先于当前证据。

单药维持是MM的标准治疗策略，其中来那度胺是最常用的维持药物，其次是硼替佐米。沙利度胺的毒性过强因此用的不广泛，例如因神经毒性导致的停药率高达50%。

一项META分析认为，与安慰剂相比，来那度胺维持可以改善PFS(HR 0.48, 95% CI 0.41–0.55)和OS(HR 0.75, 95% CI 0.63–0.90)，但Myeloma XI研究认为来那度胺维持可以改善PFS，但仅在适合移植的超高危（≥2个高危因素）患者有OS优势，而1个高危细胞遗传学患者无优势。此外，也有研究认为来那度胺维持无法改善HRCA(仅定义为t(4;14)或 deletion 17p)的PFS和OS。此外，来那度胺维持对于SKY92评分高危患者无法带来PFS获益。

HOVON-65/GMG-HD4研究则支持硼替佐米用于deletion 17p的维持，但仅有56%的患者使用了硼替佐米维持，且维持治疗无法区分硼替佐米诱导的作用。

伊沙佐米维持治疗在HRMM中也有优势(PFS HR 0.62, 0.38–1.02)，一项II期研究NCT02253316的中期分析也证实伊沙佐米维持的PFS不如来那度胺维持。

达雷妥尤单抗在HRMM维持的PFS有优势，但可能限于诱导方案没有达雷妥尤单抗的患者。

HRMM患者中，移植后多药巩固的研究结果较多。有研究认为VTd 诱导+ASCT+2周期VTd巩固（较观察）可以延长PFS (HR 0.6, 95% 0.3–1.0, p< 0.001)。也有研究发现4周期KTd巩固对于标危和HRMM没有PFS获益。

STaMINA研究中，4周期VRd巩固后来那度胺维持，在所有患者和高危患者均无PFS和OS获益。

EMN02/HO95研究发现，2周期VRd巩固较不巩固的PFS有优势但OS无差异(HR 0.99, 95% CI 0.71–1.39, p =0.96)。

上述巩固方案均为短期、有限疗程，那么移植后延长巩固（也就是双维持）的获益是否可以超过单药维持？

当前非随机研究中的延长巩固方案已经显示出喜人结果。Joseph等对于107例HRCA MM患者使用VRd巩固三年，中位PFS和OS分别为40和78个月；Jasielec等在一项II期研究中使用移植后14周期KRd方案，HRMM患者5年PFS和OS率分别为57%和 72%；FORTE研究则显示HRMM中KR较R维持有PFS优势(PFS HR 0.6, p= 0.04)。

患者在ASCT后完成14周期KRd治疗，且维持MRD阴性（NGS，检测限10-⁶），目前正在接受来那度胺维持。

HRMM可能在某个时间点获得MRD阴性，但仍会在短期内进展。

IMWG定义的MRD阴性为间隔1年以上的连续两次MRD阴性。

获得并维持MRD阴性应作为HRMM的治疗目标。

ASCT后一年没有MRD转阴的患者，后续也不太可能转阴，并且整体预后较差。

对于HRMM来说，经过确定周期的治疗后MRD阳性是否可作为干预的信号？这个问题目前尚有争议，需要进一步关注。