Blood：王福俤/闵军霞团队铁稳态调控领域研究成果获多方高度评价

2021-09-08 10:36

“更为重要的是，作者们展示了Tet1 或者 Rnf217基因敲除小鼠由于FPN活性升高而导致的铁紊乱表型，该表型与遗传性血色病由于Hepcidin-FPN轴异常而导致的铁紊乱相似。

近日，王福俤和闵军霞教授团队在血液学领域顶级期刊 Blood （IF=22.113）发表了题为： RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation 的研究论文。

该研究首次阐明铁泵蛋白（Ferroportin，FPN）在体内外被降解的调控机制，揭示新蛋白分子RNF217作为E3连接酶通过泛素化降解FPN，还同时发现DNA去甲基化酶Tet1具有调控铁稳态的重要功能。

链接：https://authors.elsevier.com/a/1deTT_9T5s%7EP9

浙江大学医学院王福俤和闵军霞教授为论文共同通讯作者；博士后蒋丽和博士研究生王佳明为共同第一作者。南华大学衡阳医学院参与部分工作。

铁是人体含量最多的必需微量元素，不仅是血红蛋白、肌红蛋白合成的主要原料，也是多种氧化还原酶类的辅因子，更是调控细胞铁死亡（Ferroptosis）的关键因子。因此，铁稳态对维持生命健康至关重要，也是生命科学和医学关注的重要科学领域。

这项最新成果首次阐明了铁泵蛋白在体内外被降解调控新机制，这一里程碑式的原创发现引发科学领域高度关注与高度评价：

1）被 Blood 期刊精选为封面论文；

2）Blood 配发同期亮点点评；

3）Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊配发特邀评述；

4）学术权威机构 Faculty Opinions （原名 F1000 Prime）发表评述高度推荐。

Blood封面

Blood评述

链接：https://ashpublications.org/blood/article/138/8/593/476619/RNF217-brokering-ferroportin-degradation

Blood 点评专家为著名铁代谢专家、原国际生物铁学会（BioIron）主席、美国圣路易斯大学Robert Fleming教授。评论题为： RNF217: Brokering Ferroportin Degradation 。

Robert Fleming教授

点评指出，FPN是哺乳动物体内唯一已知的铁外排蛋白，机体通过肝脏分泌铁调素Hepcidin调控FPN泛素化降解进而维持机体铁稳态的机制已被报道近十年，然而 “负责调控FPN泛素化降解的E3连接酶仍然是未解之谜” （the identity of the responsible ubiquitin ligase(s) has remained a mystery）。

点评充分肯定这一重大发现：“Hepcidin-FPN调控轴在相关临床疾病防治中具有重要意义，FPN降解调控蛋白的发现将为这些疾病提供崭新的治疗靶点” （identification of the E3 ligase(s) mediating FPN degradation might provide a novel therapeutic target）。同时，该点评赞扬 “提出了重要的见解，并为进一步探索hepcidin介导的FPN降解提供了研究基础” （Their findings provide important insights, and a foundation for continued investigation, into hepcidin-mediated degradation of FPN）。

STTT评述

链接：https://www.nature.com/articles/s41392-021-00696-z

STTT杂志邀请国际顶尖铁代谢专家、Hepcidin分子及Hepcidin-FPN调控轴机制发现人、美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA） Tomas Ganz 教授发表评论。该评述高度肯定与赞扬这一重大发现。

Tomas Ganz教授

Ganz教授指出，王福俤/闵军霞教授这一成果“发现了两个新的铁稳态调控蛋白，该研究首先揭示了DNA去甲基化酶Tet1是铁依赖的表观遗传调控基因，对机体铁稳态有重要调控作用。后续通过筛选发现，Tet1的靶基因RNF217是领域内长期在寻找的调控FPN降解的E3连接酶” （is a long-sought E3 ubiquitin ligase that regulates the degradation of the unique cellular iron exporter ferroportin）。

组织细胞中铁稳态的维持复杂而精密。其中，肝脏分泌的铁调素Hepcidin可感知机体铁水平、炎症水平、激素水平、造血需求以及缺氧等环境改变，通过结合细胞中铁泵蛋白FPN，进一步引起其内吞降解，进而维持机体铁稳态平衡。Tomas Ganz教授先后发表论文证明Hepcidin通过调控FPN表达来维持机体铁稳态的重要意义，以及Hepcidin通过泛素化降解FPN的重要作用。近期，《Nature》及《Nature Communication》杂志均重磅揭示了人源FPN的蛋白结构，并清楚展示了hepcidin通过响应铁离子来结合FPN的过程，再次表明Hepcidin-FPN调控作用的重要性。然而，FPN如何被降解困扰了领域内专家十年之久。Ganz教授指出，王福俤/闵军霞教授这一成果通过体内外模型“提供了强有力的证据表明RNF217驱动了Hepcidin诱导的FPN泛素化降解” （present strong evidence that RNF217 contributes to ferroportin ubiquitination that drives hepcidin-induced ferroportin endocytosis and proteolysis）。

“更为重要的是，作者们展示了Tet1 或者 Rnf217基因敲除小鼠由于FPN活性升高而导致的铁紊乱表型，该表型与遗传性血色病由于Hepcidin-FPN轴异常而导致的铁紊乱相似。在这一新机制中，Tet1作为铁响应蛋白来诱导Rnf217表达，从而增强Rnf217介导的FPN泛素化降解，并改变了FPN对于Hepcidin的敏感性（见评论模式图）。这一复杂的铁稳态调控机制表明铁离子维持生命活动的重要性，以及不同生物体中铁水平维持的进化意义。”

链接：https://facultyopinions.com/prime/740006225

学术权威机构 Faculty Opinions （原名 F1000 Prime）发表评论充分肯定并推荐了王福俤/闵军霞教授团队这一成果。文中指出，这一研究揭示了FPN降解调控的新机制，并强调了Tet1-RNF217-FPN轴调控机体铁稳态的重要意义。同时，这一研究解决了长期困扰领域的相关问题，并为防治铁紊乱相关疾病提供了新的治疗靶点（this study resolved a long-standing mystery about FPN degradation, and provided a novel therapeutic target for managing iron disorders）。