铥激光碎石术的研究综述(下）

（续上期）

临床研究：输尿管镜手术（URS）

    目前，尚缺乏TFL激光器的临床研究数据，由于2018年首次在俄罗斯得到临床应用，因此目前大都是在俄罗斯开展的一些研究。然而，并不是所有研究文献都是英文的（表1和表2）。值得注意的是，仅发表了一项有关TFL激光器的比较性研究。2018年，Martov等人对首例TFL激光器的临床试验进行了研究报道。该研究共涉及“44例上尿路结石（结石大小为0.6～1.8 cm不等）以及12例膀胱结石（结石大小为1.1～3.5 cm不等）”。结石的整体崩解时间平均为19.2分钟，术后6周时，仅有1例未达到结石清除状态。15.9%的病例出现了肾盂肾炎症状。2020年，在一项前瞻性研究中，Enikeev等人对40例肾结石采用TFL激光治疗。平均结石大小和结石密度分别为“16.5 mm和880 Hounsfield单位（HU）”。在整个研究中，共使用了两种不同的激光治疗参数“0.5 J×30 Hz和0.15 J×200 Hz”。当使用大于200 Hz的频率进行粉末化碎石时，结石粉碎效率高，但在这种条件下产生的“暴风雪”效应却会对外科医生的手术视野产生负面影响。随访时间为3个月时，最终的结石清除率（SFR）为92.5%。在同一个研究小组所开展的另外一项研究中，研究人员对“TFL激光器辅助下，采用URS手术治疗的149例孤立肾结石（输尿管下段：45.6%；输尿管中段：28.2%；输尿管上段26.2%）的预后”进行了记录分析。结石大小为4～21 mm不等（平均结石密度为985 HU）。术后3个月时的结石清除率（SFR）为90%，并发症发生率为5.4%（仅出现了2例严重并发症，Clavien–Dindo Grade ≥III）。所有病例均在手术后置入了双J支架，术后7～10天时取出了支架。作者共对7种常用的设置参数进行了研究报道：(i) 0.8 J×10 Hz, (ii) 0.8 J×12 Hz, (iii) 0.5 J×12 Hz, (iv) 0.5 J×30 Hz, (v) 0.2 J×60 Hz, (vi) 0.15 J×100 Hz, 以及(vii) 0.15 J×200 Hz。结石移位和PE呈正相关（r = 0.5, P < 0.001）。因此，作者建议PE的上限应为0.8 J。2020年，Rapoport等人开展了一项回顾性队列研究，研究对象为采用URS治疗的15例患者，均使用TFL激光器治疗单发下盏结石。结石大小4～17 mm，结石密度350～1459 HU。所有病例均能成功看到结石，平均碎石时间和住院时间分别为“12分钟（3～30分钟不等）和1.1天”。术后1个月随访，CT检查最终的结石清除率为86.6%。并发症发生率为6.6%，未出现严重的副反应（Clavien–Dindo Grade≥III）。近期，Ulvik等人对在挪威一家医院（Haukeland University Hospital, Bergen, Norway）内接受手术的18例临床案例进行了报道（欧洲首次临床经验，SOLTIVETM SuperPulsed）。虽然这只是一名外科医生所开展的病例系列研究，但使用该技术成功清除的结石，最大却高达3.2 cm。尽管在“0.1～0.2 J×200～240 Hz (20～48 W)”条件下进行手术时，结石的粉末化程度更高，但在“0.6～0.8 J×30 Hz (18～24 W) ”条件下进行手术时，碎石速度更快，也能够使结石充分粉末化。在“0.1～0.2 J×200～240 Hz (20～48 W)”参数条件下，能够在20分钟内，成功清除1 cm大小的结石。研究人员仅观察到了轻微的出血症状，手术视野也得到了进一步改善，且不需要使用灌流泵进行冲洗了。2021年，Martov“对采用TFL激光器和钬激光器治疗输尿管结石的情况（n=174）进行了比较分析”，并发表了第一篇研究文献。两种激光治疗系统的激光设置参数相同，均为“1 J×10 Hz, 10 W”。使用TFL激光器进行治疗时，出现结石回退的比率仅为4%（4%：69%，p＜0.05）。随访时，TFL激光组患者均达到了结石清除状态，而钬激光组达到结石清除状态的患者比例则为94%。使用TFL激光治疗时，激光作用时间（LOT；8.4：15.9 分钟，P < 0.05），手术时间（24.7：32.4分钟，P < 0.05）和住院时间（2.4：3.2天，P < 0.05）明显更短。TFL激光器组的并发症发生率更低（9:16）。该研究的局限性在于“整个研究过程中仅使用同一种激光设置参数”。此外，研究人员也没有对两种激光进行成本效益分析。Corrales等人对50例（法国）的预后进行了报道。输尿管结石和肾结石的“平均PE值和频率设置参数”分别为“ 0.4 J×40 Hz和0.3 J×100 Hz”。整体并发症发生率为6%（Clavien–Dindo Grade I–II），作者得出以下结论：使用TFL进行治疗时，肾结石的消融速率（1.16 mm³/s）要比钬激光高2倍。Carrera等人首次报道了“北美采用TFL激光器治疗的情况（n=76）”。虽然这是一项多中心研究，但却没有对照组。平均（SD）设置参数为“0.2 (0.3) J×228.9 (299.3) Hz”。目前，尚未出现对输尿管造成热损伤的研究报道，但有1例的肾脏集合系统出现了出血症状，激光参数设定在凝血参数（1 J×20 Hz），进行了处理。在第12周随访，结石清除率（SFR）为78.9%。本研究存在的一个局限性因素便是“研究报道中不涉及UAS的应用标准”。

临床研究：微创PCNL手术（mini-PCNL）

    2020年，Enikeev等人首次对采用TFL激光器进行mini-PCNL手术（16.5～17.5 F）的120例患者进行了报道，主要使用“0.8 J×31～38 Hz（25～30 W）”参数碎石。然而，该研究却并未设置对照组。平均住院时间（LOT）和结石清除率（SFR）分别为5.1分钟和85%。在同一组中也对“ultra-mini-PCNL（10/12F鞘体）和microPCNL”中使用TFL激光器的情况进行了分析。Niu等人对其“使用TFL激光器进行mini-PCNL（15/16F鞘体）手术的临床经验”进行了报道。作者报道称最适宜的碎块化参数和粉末化碎石参数分别为“0.1 J×30 Hz”和“0.3 J×50 Hz”。然而，作者并没有对治疗预后进行全面详细的阐述分析，样本量也小。2020年末，Shah等人对接受mini-PCNL（18-F 鞘体）粉末化碎石治疗的54例开展了一项前瞻性队列研究（所有病例均通过肾造瘘鞘来吸引结石碎片）。经研究确定，初步治疗参数为“0.2 J×125～200 Hz”时，粉末化碎石和吸除结石粉末的效果最好（平均LOT为10.08分钟）。术后1个月随访，最终结石清除率（SFR）为100%。3例出现了尿路感染症状（UTIs），报道称所有病例均未出现严重的并发症（Clavien–Dindo Grade ≥III）。

TFL激光器的优势

    由于存在这些特征，TFL激光器表现出了诸多优势（表3）。虽然人们建议将PCNL作为大结石的一线治疗方法，但是在TFL激光器的辅助条件下，URS手术可能更加有效地治疗这类结石。分期手术的情况也会有所减少。鉴于标准输尿管镜的内径为1.2 mm，使用更细的激光纤维，甚至可使用超细（50 µm）的激光纤维，进行手术，有助于改善灌流和手术视野。手术灌流情况得到改善，有助于进一步减少结石移位以及与灌流泵压力相关的并发症。由于激光纤维细，内镜的弯曲性也会有所改善，进而能够进一步改善肾盂漏斗部夹角（IPA）狭小的情况下（需要大角度弯曲）肾下盏结石的治疗预后。细激光纤维还能够进一步促进更细输尿管镜的出现（类似于PCNL）。TFL激光的组织消融特性有助于减少出血，对周围组织的损伤程度轻。在使用更粗的钬激光器时，由于置于其内部的反射镜容易受到损坏，因此在使用时需要多加小心。相比较而言，TFL激光器较轻便，可使用标准电源供电，能够进一步降低用电风险。与闪光灯泵浦激光相比，对激光纤维端头的改进有助于防止“回烧”并且能够延长激光二极管的使用寿命。TFL激光器的耐用性好。

TFL激光器的缺点

    尽管具有显著的优势，但TFL激光器也存在一些问题以及一些不足之处（表3）。在该领域出现了许多新的激光技术，但都无法与钬激光器相比拟。目前，大量的临床治疗数据都能够证实钬激光的疗效，但已发表的TFL激光器的相关临床数据却很少。其中，一个重要的因素便是治疗成本，这将在很大程度上对该器械疗法的比率产生影响。目前，人们尚未确定TFL激光器的最佳设置参数。虽然在理论上，人们甚至可以使用超过2000 Hz的频率进行治疗，但现实情况是很难将其应用于临床实践。Hardy等人对不同频率条件下的温度变化情况进行了研究分析，在体外条件下，使用一个输尿管模型在距离激光纤维端头3 mm处对其温度变化情况进行测量。在300 Hz（35 mJ）以下，并未记录到任何温度变化情况。但是，一旦超过这一数值，温度便会开始升高（500 Hz=39℃）。因此，作者建议将峰值频率设置为300 Hz大小。有关这项技术的安全性意味着，我们在现实世界中将使用更低的参数进行手术操作。在输尿管中手术时也将使用更低的频率。

TFL激光器的临床经验

设置

    一旦临床准备使用TFL激光治疗时，就需要考虑使用较低的能量设置（例如：0.4 J和6 Hz）。这些低能量设置参数能够直接与钬激光治疗中经常使用的能量参数相比较。较低的设置参数有助于在整个手术过程中维持好手术视野，并且能够最大程度的减少结石回退。即便使用低设置参数，依然能够有效粉碎结石。这是因为与钬激光相比，铥激光的波长与水吸收峰值相近，穿透深度小，烧蚀阈值低。使用TFL激光器时，甚至能够使用非常低的能量设置参数进行手术。然而，作者发现，使用高频率能量设置参数（例如＞100 Hz）进行手术，会出现“暴风雪效应”，通常会对手术视野产生一定程度的影响。虽然产生的结石粉末化颗粒小，但是粉末化碎石的效果却并不是十分理想。使用TFL激光治疗器能够有效地对膀胱结石进行治疗，在这种情况下，外科医生可以对多种可能的能量设置参数开展临床试验，进而便能够进一步减轻对周围组织产生的热损伤。

激光纤维的选用

    进行URS手术时，需要考虑选用150 µm还是200 µm大小激光纤维。细光纤能够在工作通道内留存一定的空间，进而能够适当灌流。适当灌流对“维持肾盂温度以及降低激发激光引发的过热风险”来说非常重要。临床实践表明：200 µm的激光纤维更为合适，与150 µm的激光纤维（更容易受到损伤）相比，操控起来更加容易，也更加容易置入到内镜中。另一方面，在需要大角度弯曲时，150 µm的激光纤维则更加适用。此外，与150 µm激光纤维相比，200 µm的激光纤维在手术时，其激光头端的震动程度也相对轻微。

结石粉末化分析

    使用TFL激光手术时，吸入生成的结石粉末并送至实验室内进行分析。与标准的碎块分析相比，结石粉末分析是一个更费时费力的过程。不过，初步研究也因此获得了一些更准确的研究结果。

局限性与未来的研究方向

    对TFL的临床评估受到现有研究数量偏少的限制，其中仅有一项为随机研究。许多研究也并不是英文的。因此，下一步的研究急需突破上述情况，并在临床前研究阶段发现一些有意义的成果。理想情况下，这些研究应该属于随机对照试验，并且能够直接与钬激光比较，随访持续时间也应该足够长。目前，在我们的诊疗机构中正在开展上述类型的研究，这将是填补临床研究证据空白的重要一步（NCT04668586）。同样，在俄罗斯，研究人员针对下盏结石也正在开展“TFL激光与钬激光的随机对照试验”。

研究结论：

    在碎石术治疗领域，TFL激光是一种新型的治疗技术。它具有“激光纤维细，脉冲能量（PE）低，频率高”等特点，从而有可能进一步改善结石清除率。这些关键性的特征使其有可能会成为下一代治疗技术的“金标准”。然而，为进一步准确地确定其在碎石术领域中的位置，仍然需要开展其他一些临床试验研究。

----Jones, Patrick , C. Beisland , and Y. Ulvik . "Current status of Thulium Fiber Laser (TFL) lithotripsy: An up‐to‐date review." BJU International 4(2021).

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