J Immunother Cancer:CAR-T治疗淋巴瘤的早期毒性与临床结局相关

2021
09/08

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2021年9月3日,药明巨诺公司的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(倍诺达®)获批上市,用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)



它是全球第六个、中国第二个,同时也是国内首个一类新药CAR-T产品。


 


瑞基奥仑赛注射液与我国另一个CAR-T产品(直接从国外引进)不同,它是基于巨诺医疗的liso-cel进行优化开发的一款全新的产品,在中国是按照1类新药流程和标准通过了药品审查和专家审查。


 


从上图可以看到,瑞基奥仑赛注射液在短期以及长期疗效上都交出了优异的答卷,此外其安全性数据也很卓越,3级及以上细胞因子风暴(CRS)和神经毒性(NT)发生率仅为5.1%和3.4%(见下图)。



但关于预测CAR-T治疗缓解以及临床结局,目前尚缺早期预测的数据。但越来越多的报道显示,早期免疫相关毒性与长期缓解存在一定联系


因此,Jonathan E Brammer等学者分析了俄亥俄州立大学综合癌症中心上市CAR-T治疗的90例复发/难治大B细胞淋巴瘤患者,以评估CRS与临床结局的关系,同时也包括了非CRS毒性,包括心脏毒性和神经毒性与临床结局的潜在联系。文章发表于8月的《J Immunother Cancer》杂志(IF=13.751),题目为Early toxicity and clinical outcomes after chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy for lymphoma。




 
研究结果


102例复发/难治大B细胞淋巴瘤患者中,90例接受了单药治疗,其中58例(64.4%)为axi-cel,32例 (35.6%) 为tisa-cel;患者中位年龄61.0±10.9岁,其中57.8%为男性,92.2%为ECOG PS 0-1分,94.4%为RR DLBCL;患者既往中位治疗3线,其中33.3%接受过自体移植。


此外,患者中有15例16.7%参加过临床试验,75例83.3%接受过CAR-T作为标准治疗的一部分。


CRS及其他毒性      

88.9% (80)的患者在CAR-T细胞输注后发生了CRS,中位发生时间为2.5天。CRS中98.3% (57/58)为axi-cel,71.9% (23/32)为tisa-cel。


发生CRS的患者中,38.7% (31)的严重程度≥2级,16.3% (13)≥3级。其中87.8% (79)的临床表现为低血压,86.7% (78)为发热,此外有52.2%的患者最低SBP(收缩压)≤90 mm Hg。


神经毒性:发生率45.6%(41),并且37.8%(34)≥2级。所有发生神经毒性的患者同时也发生了CRS。


心脏毒性:发生率18.9%(17),12.2%(11)为心律失常,2.2%(2)为心肌炎,1.1%(1)为心衰,3.3%(3)为其他。

 



CAR-T产品与毒性


axi-cel的毒性发生率更高,为98.3%,而tisa-cel为71.9%(p<0.01)。


CRS:axi-cel和tisa-cel的中位至CRS开始时间分别为3.0和3.4天(p=0.45),最高级别CRS分别为1.93±1.1 和 1.15±1.08(p=0.005)。


神经毒性:axi-cel和tisa-cel分别为63.6%和20.3%,P=0.001).


此外,axi-cel和tisa-cel在心脏毒性、PFS和死亡率没有差异。


 
早期毒性和缓解


中位随访16.5个月,患者中位PFS为6个月,75%的患者OS≥9.6个月。此外,12个月时有60.0%(44)的患者进展或者死亡。


根据CRS状态进行分层可以发现,0-1级CRS的患者中有70%在3个月时保持PFS,3-4级 CRS的患者仅有55.0%,而2级CRS患者为80.0%。到12个月时仍保持上述状态,0-1、3-4、2级CRS患者中的PFS率分别为36%、33%和54%。



OS方面一致,也是中度CRS患者的OS更长(HR: 0.43; 95% CI: 0.20-0.94; p=0.03)



与之相似,1年时的CR率也是中度(2级)CRS患者更高



并且上述关系一直维持到了里程碑分析(HR: 0.52; 95% CI: 0.19 - 0.88; p=0.03)



根据CRS类型进行单变量分析,发现低氧、凝血障碍、器官毒性和严重低血压(最低SBP <80 mm)均与较差PFS相关。但多变量分析发现仅凝血障碍与较差PFS相关。



此外,SBP≤80 或 ≥105 mm Hg患者的PFS较差,且多变量分析也证实了这一点(HR: 2.25; 95% CI:1.29-3.91;p<0.01)。根据治疗后SBP下降的百分比(≤10%, >10%–40%, >40%)进行分层,发现10%–40%组的PFS更优。


 
实验室检查与缓解


CRP(≥50 mg/L)、铁蛋白(≥500 ng/mL)和LDH(>280 units/L)升高均与较差PFS率相关。但多变量分析发现仅有铁蛋白≥ 500仍相关。其他指标如凝血酶原时间、d-二聚体、碱性磷酸酶等均与CAR-T输注后的结局无关。


此外,Δ CRP峰和最高CRS级别之间存在关联。


讨论


本研究评估了上市CAR-T产品的毒性,发现有超过89%的患者发生了CRS或其他毒性。


目前对于CAR-T治疗疗效的监测手段主要是输注后至少90天后的PET,而其他措施也包括细胞因子、外周血特异性T细胞、侵袭性肿瘤活检等,但它们均受限于CRS综合征且需要侵袭性监测。


因此,发掘更实际的早期工具,包括早期毒性的发生及其级别,已经成为临床医师使用并且决定后续治疗策略的关键一步。


发生中度(2级)CRS的患者,其PFS、缓解以及OS较无/轻度或重度CRS患者较好。CRS中,发热和低血压与较高缓解和避免疾病进展强烈相关


治疗后SBP下降10%–40%与PFS延长近3倍相关


本研究有极其重要的作用,因为CAR-T的应用越来越普遍,而目前仍缺少长期缓解的早期标志物。 


此外,中度CRS、SBP下降10%–40%均与较好PFS相关,也许它们可以辅助早期PET(如30天,识别哪些患者可获益于早期PET)。


 
结论


CAR-T细胞疗法会增加早期毒性的风险,但中度毒性的发生也许与长期缓解和PFS相关。


识别早期临床事件可以加强CAR-T治疗疗效的解读,也可以早期识别哪些患者可能需要额外的特殊干预。


随着CAR-T治疗使用的日益增加,仍需要更多研究以评估早期毒性作为潜在标志物用于限制严重程度的干预措施中的价值。


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关键词:
早期,患者,毒性,相关,治疗

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