肺癌,常用免疫组化指标解读汇总

2021
09/08

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大家都知道病理检查是临床诊疗的金标准,尤其对于肿瘤患者,更是一封判决书。其中免疫组化【IHC,利用抗原及抗体特异性结合的原理,通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定细胞内的抗原成分】的结果对肿瘤的诊断和治疗及预后分析尤为重要。我们整理了肺癌常用免疫组化指标,以便大家查阅。

 

免疫组化原理

 
免疫组化的重要性:巴西的一项研究,肺活检标本420例,经免疫组化等检查后排除80例(转移性病变62例、标本不足18例),剩余340例中发现:3例HE染色诊断为肺腺癌及7例HE染色诊断为肺鳞癌的病例,经免疫组化后诊断做出了改变。



肺腺癌常用免疫标记物

TTF-1

1. 75%-85%肺腺癌(+)
2. 与肿瘤分化程度正相关, 分化越差(如浸润性粘液腺癌、胶样腺癌)则越可能表达缺失
3. TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤(NETs),包括类癌(典型类癌TC、非典型类癌AC)、50%的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)及90%的小细胞肺癌(SCLC)
4.  鳞癌通常不表达TTF-1 (故TTF-1主要用于腺癌、鳞癌鉴别,不能鉴别肺腺癌和NETs)
5. 在肺的转移性腺癌中,除了甲状腺癌几乎全表达外,少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达。所有类型肾细胞癌均不表达。

Napsin A

1. 70%-90%的肺腺癌表达
2. 与TTF-1相似,Napsin A在肺腺癌中表达也 与组织学类型、分化程度具有相关性
3. 3%肺鳞癌表达Napsin A
4. 肺神经内分泌肿瘤不表达Napsin A (可用于肺腺癌和NETs鉴别)
5. 部分转移性肺癌,如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、胆管细胞癌等
TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一

CK7cytokeratin-7

1. 敏感性高,几乎100%肺腺癌表达
2.  特异性差 ,30%-70%肺鳞癌表达,表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌
3. 肺腺癌鉴别诊断时,需与TTF-1、Napsin A联合应用

肺泡表面糖蛋白SP-ASP-B

1. 主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌(分化较好)
2. 在差分化肺腺癌中, 常常表达缺失

Cam5.2CK8CK18

1. 几乎100%的肺腺癌(+)
2. 约35%的肺鳞癌和20%大细胞肺癌(+)
3. 特异性低 ,人体几乎所有类型的腺癌均表达

 

02

肺鳞癌常用免疫标记物

p63/p40

p63
1. >90%的肺鳞癌呈强烈核表达 但有 10%-33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达
2. 在内分泌肺癌中:类癌<6%,大细胞肺癌13.5-18%,小细胞肺癌22%
p40
1. 敏感性类似p63,>96.8%鳞癌(+)
2. 特异性优于p63 腺癌基本不表达(3-5%) ,且常局灶表达
3. 内分泌肿瘤中,类癌不表达,大细胞肺癌3.6%
4. 2.4%间皮瘤表达

CK5/6、DSG3

CK5/6
1. 75%~100%的肺鳞癌有表达,且与分化、分级无关
2. 2%~33%的肺腺癌可表达CK5/6,但常呈局灶性低水平表达
3. 75%~100%的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达
DSG3
1. 85%~90%的肺鳞癌表达DSG3
2. 几乎不表达于肺腺癌(<2%)
92.6%鳞癌可通过CK5/6、DSG3组合诊断
>85%肺腺癌、鳞癌可通过DSG3和Napsin A区别


神经内分泌癌的常用免疫标记物

CgASynCD56

神经内分泌肿瘤包括典型类癌,非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌;大细胞癌的诊断常需要结合免疫标志物,其余主要依靠形态学特征。

来源:2020CSCO小细胞指南

CgA(嗜铬素A)、Syn(突触素)和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合, 其中CgA的特异性最强。

Ki-67(增殖指数)

1. Ki-67是一种细胞增殖相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关。Ki-67标记的是处于增殖周期中的细胞,其 阳性率越高,肿瘤生长越快,组织分化越差 ,对化疗也越敏感。
2. Ki-67对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%,属于低级别,非典型类癌为5%~20%,属于中级别,大细胞肺癌通常≥60%,属于高级别。


肺腺癌与肺鳞癌的鉴别

1. TTF-1、Napsin A、CK5/6和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合。
2. 通常TTF-1/p63组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性一个阴性。
a. 如果TTF-1/p63均阳性,倾向于诊断腺癌,因为p63可以在腺癌中表达而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫性表达(>50%的肿瘤细胞表达)。
b. 如果TTF-1/p63均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见,而p63在鳞癌中的表达非常稳定。
3. 所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴痛(P63可阳性)。而p40在上述大细胞淋巴瘤中不表达,因此选择p40代替p63能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌。


05

肺原发性癌与转移性肿瘤的鉴别

肺腺癌 vs 转移性腺癌

1. 腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官,未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的3%~5%。
2. 与转移性结直肠腺癌鉴别,利用肺腺癌特异性的标志物如CK7、TTF-1和Napsin A,以及肠癌特异性标志物如CK20、CDX2
3. GATA-3是乳腺癌的特异性标志物
4. Pax-8(肺腺癌不表达)、ER和PR表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断;
5. Pax-8、TG表达有助于甲状腺癌的诊断;
6. PAS和PASP表达则强烈支持前列腺癌的诊断。

肺鳞癌 vs 转移性鳞癌

鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位,其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物(组合)将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别。


肺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤的鉴别

1. 尚无100%的特异性标志物,因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。
2. 根据抗体的敏感度和特异度,间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白(Calretinin)、CK5或CK5/6、Wilms 肿瘤基因1(Wilms tumour gene-1,WT-1)和D2-40。


大细胞肺癌的鉴别

根据定义(WHO2015),大细胞肺癌一种未分化的非小细胞肺癌,其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征,且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组化和粘液染色对诊断大细胞癌是必要的。
由此可见, 大细胞肺癌是一类排他性诊断,指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断

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参考文献

1. 刘标,周晓军.非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识(2014)[J].临床与实验病理学杂志,2015,(5):481-487. 

2. Bernardi FDC, Bernardi MDC, Takagaki T, Siqueira SAC, Dolhnikoff M. Lungcancer biopsy: Can diagnosis be changed after immunohistochemistry when theH&E-Based morphology corresponds to a specific tumor subtype? Clinics (SaoPaulo). 2018 Oct 29;73:e361. doi: 10.6061/clinics/2018/e361. PMID: 30379223;PMCID: PMC6201148

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关键词:
腺癌,肺癌,表达,免疫组化,鳞癌

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