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RET融合NSCLC患者诊疗进展

2021

09/07

介入小崔哥

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RET融合定义了一类特殊类型的晚期NSCLC患者类型，近年来对该突变了解逐渐深入且涌现了新的治疗手段。少见/罕见突变第三期，笔者将系统总结RET融合NSCLC患者诊疗进展(20余篇参考文献，见文后)。

RET融合定义了一类特殊类型的晚期NSCLC患者类型，近年来对该突变了解逐渐深入且涌现了新的治疗手段。少见/罕见突变第三期，笔者将系统总结RET融合NSCLC患者诊疗进展 (20余篇参考文献，见文后)。

1、简介及分子流行病

RET原癌基因位于第10号染色体长臂(10q11.21)，编码一种具有酪氨酸激酶活性的单次跨膜糖蛋白受体，该受体可通过细胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活，触发包括RAS‑MARK、PI3K‑AKT等通路，从而导致细胞生长。在NSCLC患者中，该突变发生率为1%-2%，不同种族之间的发生率未见显著差异，以女性、年轻、不吸烟及腺癌患者多见，该基因与EGFR、ALK融合等已知驱动基因往往互斥，但可能是EGFR突变患者接受TKI类药物的耐药机制。目前已经发现50余种不同的融合类型，其中，以KIF5B‑RET为最常见的RET融合亚型，约占所有RET融合的68.3%，其次为CCDC6‑RET(16.8%)。

2、RET融合的检测

2021年的《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》推荐所有NSCLC患者进行基因RET融合基因检测，部分小活检诊断为鳞癌的患者，由于可能复合有腺癌成分，同样推荐进行RET融合基因检测，其他非腺癌、非鳞癌患者也同样推荐RET基因检测；由于RET融合参与了EGFR-TKI及ALK-TKI的耐药，因此，推荐对这部分患者耐药后进行检测。

就检测标本而言，经过病理质控的细胞学、组织学标本均适合进行检测，骨骼标本等的强酸脱钙处理可能影响检测准确性。对于不能获得组织进行检测的患者，可以进行血液、胸腔积液、脑脊液等上清液的液体活检。

检测方法包括免疫组化(不推荐)、荧光原位杂交(推荐)、基于RNA的二代测序(推荐)、RT-PCT(强烈推荐)和基于DNA的二代测序(强烈推荐)。每种检测方法的优缺点见下表。

RET融合的不同检测方法

3、RET融合NSCLC患者的治疗？

这部分患者的治疗经历了三个时期：单纯化疗的细胞毒类药物时代；以卡博替尼和凡德他尼为代表的多靶点TKI治疗时代及以BLU-667及Loxo-292为代表的精准治疗时代。

3.1 化疗时代

既往研究发现，一线含铂双药化疗的ORR约为30%，中位PFS约为5-6个月，化疗可以给这部分患者带来的获益十分有限。既往研究发现，以培美曲塞为基础的化疗相较于其他方案为基础的治疗可以给患者带来更大获益，两组中位PFS分别为9.2个月和5.2个月，这提示对于携带RET融合的患者，培美曲塞联合铂类药物有可能是更加合理的治疗方案。

培美曲塞 vs. 非培美曲塞为基础的方案

3.2 多靶点TKI类药物

以凡德他尼和卡博替尼为代表。

2017年，《肿瘤学年鉴》发表了凡德他尼治疗RET融合患者疗效及安全性的研究。单项单臂、II期临床研究共纳入18例患者，其中，72%的患者既往接受过超过2种以上的治疗方案，凡德他尼治疗这部分患者的ORR仅为18%，中位PFS仅为4.5个月，中位OS为11.6个月。这项研究结果与另外一项发表于Lancet Oncology杂志的研究结果相似。这项研究共纳入19例RET融合的患者，ORR仅为47%，中位PFS仅为4.7个月。因此，凡德他尼虽然可以给患者带来获益，但是获益十分有限，但安全性堪忧，在LancetOncology杂志发表的这项研究中，3度及以上不良反应发生率包括高血压58%、腹泻11%、皮疹16%及皮肤干燥5%。

凡德他尼治疗RET融合患者的疗效及安全性

而另外一款多靶点药物——卡博替尼的表现同样差强人意。2016年发表于Lancet Oncology杂志的一项单臂、前瞻性研究纳入25例患者，结果发现，卡博替尼治疗这部分患者的ORR为28%，中位DOR、PFS及OS分别为7.0个月、5.5个月和9.9个月。但该研究中，73%的患者因不能耐受卡博替尼的不良反应需要进行剂量调整。

卡博替尼治疗RET融合患者的疗效

3.3 特异性RET-TKI治疗

包括Blu-667(普拉替尼)及Loxo-292(塞尔帕替尼)两款药物。

Blu-667(普拉替尼)最早由Blue Print公司研发。其1/2临床研究(ARROW研究)于今年6月发表于Lancet Oncology杂志。开放标签的I/II期临床研究，包括I期剂量爬坡以及II期队列扩展。I期剂量爬坡时，纳入年龄大≥18周岁的实体瘤患者，无论RET融合或突变均可入组，在研究开始之前，仅允许经治患者入组，随后2019年7月方案修订后，允许无法接受标准治疗的初治患者入组，。在I期剂量爬坡过程中，患者接受30~600mg，每日一次的口服普拉替尼治疗，基于I期的疗效及安全性数据，后续推荐的II期给药剂量为400mg，口服，每日一次。结果发现，经治患者的ORR为61%，无论患者融合类型均观察到客观响应，中位响应持续时间未达到，中位PFS为17.1个月，中位OS尚未达到；初治患者的ORR为70%，中位PFS为9.1个月(初治患者PFS更差可能与入组患者均为不适合接受铂类药物治疗，一般状况较差导致的)。从安安性看，普拉替尼展示了良好的安全性，3度及以上不良反应发生率为48%，最常见的为中性粒细胞下降18%、高血压11%和贫血10%，严重治疗相关不良反应发生率24%，38%的患者因治疗相关不良反应导致剂量降低，并有6%的患者永久性终止治疗。同时，该药具有良好的入颅脑效果，9例患者基线有可测量的脑转移病灶，其中5例患者出现缩小，ORR为56%，包括3例CR患者，6个月和12个月的颅内响应持续率分别为80%和53%。

初治和经治患者的ORR(上)PFS(下)

另外一款药物Loxo-292(塞尔帕替尼)同样展示了非常不错的疗效。其1-2期临床研究研究(即LIBRETTO-001研究)于2020年8月发表于《新英格兰医学杂志》。在1期研究中，接受20mg，每日一次至240mg，每日两次的Loxo-292治疗。在队列扩展或2期临床研究中，接受推荐剂量，即160mg，每日两次的Loxo-292治疗。49例患者入组1期剂量爬坡，56例患者入组2期队列扩展。对于经治患者，独立评审委员会评估的ORR为64%，中位反应持续时间为17.5个月，中位PFS为16.5个月，1年PFS率为66%，研究者评估的ORR为70%，且无论融合伴侣的类型，均可以从该治疗中获益。对于初治患者，39例初治患者，独立评审委员会评估的ORR为85%，研究者评估的ORR为90%，患者中位持续时间及PFS尚未达到。从入脑效果看，38例患者基线存在脑转移，11例患者脑转移病灶为可评估病灶，颅内ORR达91%，其中，3例患者评估为CR，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。该药的安全性同样优秀，最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(14%)，转氨酶升高(13%)，低钠血症(6%)，淋巴细胞减少(6%)，2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。

Loxo-292的安全性数

4、其他问题

4.1 耐药机制问题

2020年10月，来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制，研究结果发表于《Annals of Oncology》杂志。这项多中心、回顾性研究，共在美国5家研究中心进行，共计18例患者纳入研究，7例接受 BLU-667治疗，10例接受Loxo-292治疗，1例接受两种药物治疗。全组患者接受首款RET-TKI类药物治疗的中位PFS为6.3个月，中位反应持续时间为7.2个月，72%的患者出现颅外转移，28%的患者出现颅外和颅内同步转移。结果发现，10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变，绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变(该患者既往接受过多靶点TKI类药物治疗，以及 BLU-667治疗)；另一突变类型为G810C突变。研究未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制，15%的患者携带MET扩增，所有患者均未携带 RET酪氨酸激酶域点突变，1例患者在接受Loxo-292治疗16.7个月后出现疾病进展，再次活检发现KRAS基因突变。

因此，从耐药机制而言，RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者接受RET-TKI类药物的耐药，但其突变频率较低，仅为10%左右，多数患者耐药机制为不再继续依赖RET通路，包括MET扩增或KRAS突变。

患者的耐药突变总结

4.2 其他TKI类药物的疗效

既往，包括阿来替尼和仑伐替尼均曾探索过治疗RET融合患者的疗效及安全性。

阿来替尼是一款二代ALK-TKI类药物，由于RET激酶域和ALK激酶域有37%的同源性，因此部分针对ALK的TKI类药物可能针对RET融合同样有效。体外研究发现，除ALK外，阿来替尼对RET的激酶域同样具有阻断作用，在细胞实验中发现，该药可以阻断RET融合细胞株的生长。既往日本学者曾发起阿来替尼在这部分患者中的疗效及安全性的研究。这项单臂、开放标签的多中心临床研究共包括剂量爬坡和队列扩展两部分，其中队列爬坡采用经典的3+3方式。基于I期爬坡剂量，后续推荐给药剂量推荐为450mg，口服，每日两次。其ORR仅为4%，DCR为52%，中位PFS为3.4个月，OS为19个月。因此，阿来替尼治疗RET融合的晚期非小细胞肺癌患者疗效十分有限。

阿来替尼治疗RET融合患者的疗效及安全性

而仑伐替尼治疗RET重排的晚期NSCLC患者疗效同样十分有限。在这项单臂、开放标签的2期前瞻性临床研究中，共纳入25例携带RET重排(与KIF5B和CCDC6重排的患者分别有13例和12例)。总体ORR为16% (95% CI:4.5%–36.1%)，中位PFS为7.3个月，中位OS及反应持续时间尚未达到。而该研究中，安全性数据十分令人担忧，患者3度及以上不良反应高达92%，24%的患者因不良反应导致治疗终止。

仑伐替尼治疗RET重排患者的疗效及安全性

4.3 免疫治疗的疗效及安全性

由于RET融合相对较为少见，接受免疫治疗的病例更为少见，同时由于治疗线数、治疗方式(单药or联合)均存在差异，因此，研究结果在这部分患者中存在较大差异。

去年8月，来自新加坡学者发表了在真实世界中，RET融合患者的预后。研究发现，免疫联合或不联合化疗的中位PFS和ORR分别为3.7个月和29%。免疫治疗不改善患者OS，未接受及接受免疫治疗的患者，中位OS分别为37.7个月和49.3个月，HR=1.30，P=0.53。

是否接受免疫治疗对患者OS的影响

而在另外一项纳入9例患者的研究则发现，这部分患者接受免疫治疗的ORR达到38%。这一数据与Immonotarget研究中，6%的ORR存在较大差异。该研究基于多中心回顾性数据，探索了免疫治疗在驱动基因突变阳性患者中的疗效，其中，RET融合阳性队列入组16例患者，中位PFS仅为2.1个月。

Immunotarget研究中，RET重排队列的疗效

迄今为止最大样本含量的研究今年6月发表于Immunotherapy杂志，研究共纳入69例患者，结果发现，这部分患者接受免疫治疗的总体PFS和OS分别为4.2个月和19.1个月，与非选择人群相似。

小结

总体而言：

以Loxo-292和Blu-667为代表的高选择性RET抑制剂为这部分患者的治疗提供了新的治疗选择，鉴于其高效低毒的特点，会成为这部分患者的标准一线治疗选择，应当首先考虑；
多靶点药物因其疗效十分有限，且安全性堪忧，在这部分患者中已经没有地位；
化疗作为一种重要的治疗手段，在特异性RET-TKI耐药或一线药物不可及时，可以作为首先治疗选择，尤其以培美曲塞为代表的治疗方案应当首选考虑；
免疫治疗在后线无标准治疗选择的时候，可以在临床应用并给部分患者带来获益。

本文首发肿瘤论坛作者上海胸科张