发病早、能遗传：这种最罕见的阿尔兹海默症形式全世界仅发现一个家庭

阿尔兹海默症是老年痴呆中的一种，它会抹去记忆并摧毁一个人的自我意识，是21世纪人类面临的最大健康威胁之一。除了在65岁之后散在出现的病例外，还有一些隐匿的家族性早发性阿尔兹海默症，在几年到几十年前就开始发病了。

阿尔兹海默症的特征是大脑实质和血管中β淀粉样蛋白（Aβ）的进行性沉积。Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）产生的。全世界已经发现了50多个APP基因突变，这些突变都与早发性阿尔兹海默症有关。

近日，瑞典乌普萨拉大学的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：The Uppsala APP deletion causes early onset autosomal dominant Alzheimer’s disease by altering APP processing and increasing amyloid β fibril formation 的研究论文。

该研究发现了一种新的与早发性阿尔兹海默症相关的基因突变——乌普萨拉APP缺失（Uppsala APP deletion）。这种突变会引起一种极其罕见的阿尔兹海默症疾病形式，迄今为止仅在一个家庭中发现过这种疾病形式。研究团队将该疾病形式被命名为乌普萨拉APP缺失，特点是具有侵袭性和早发性，并且会窃取患者最珍视的记忆。

该突变基因发现背后的家族故事开始于七年前。在瑞典，三名兄妹检测到乌普萨拉 APP突变，他们都被送往乌普萨拉大学医院记忆障碍科。症状出现的年龄分别为43岁、40岁和41岁。

所有三名患者都有明显的认知障碍，主要症状为找词困难、计算障碍、失用症和视觉空间/执行障碍。一名患者出现肌阵挛，疾病进展迅速，伴有严重的焦虑和行为障碍。死亡发生在发病6年后。另一名患者在4年的随访检查中变得越来越冷漠和缄默。最后一名患者为显性症状，即情景记忆、语言和执行功能受损。

三名患者的两位父母分别在47岁和45岁时确诊阿尔兹海默症，在60岁时死亡。此外，三兄妹的一位祖父母在40岁时发病，在51岁时死亡。

这三位患者的脑部扫描显示大脑额顶和中颞区萎缩，这是β的特征。迷你精神状态检查（一种经常对老年人进行认知技能测试的评估）的分数不仅低，而且在认知障碍老年人常见的范围内。在进行测试时，他们都还不到 40 岁。以上现象表明这种阿尔兹海默症是常染色体显性遗传，病情进展非常迅猛。

研究团队还发现这三位患者的外显子17中有一个18碱基对缺失，导致六个氨基酸（690-695丢失）——乌普萨拉APP缺失，这种缺失会导致APP基因突变。显微镜下，这种患者的大脑边缘区和新皮质区可见明显的胶质增生以及遍布的淀粉样蛋白。黏糊糊的蛋白会破坏神经元，从而消灭大脑本身的执行功能。

其他形式的阿尔兹海默症与APP基因的突变有关，但这一缺失是研究团队通过遗传分析、结构生物学研究、氨基酸和蛋白质化学研究以及质谱分析证实的一种缺失。在携带者的情况下，所有在作为淀粉样前体蛋白一部分的特定氨基酸串中都有这种缺失。正是乌普萨拉APP缺失导致了整个大脑中Aβ蛋白的破坏性沉积以及罕见的早发性阿尔兹海默症，研究团队将这种阿尔兹海默症疾病形式也命名为乌普萨拉APP缺失。

总而言之，该研究通过一个家庭的多个成员追踪了一种新的DNA缺陷，报告了一种罕见的早发性侵袭性阿尔兹海默症，该病始发于中年，病情进展迅速，并且会窃取患者最珍视的记忆。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc6184