峰回路转,本土首个MET抑制剂获批背后的故事

2021
09/07

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e药安全
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作者:四野

来源:大汇原创(ID:Shino-Mercury)

回顾小分子靶向治疗二十年,所走过的弯路惊人的一致,从EGFR到MET,一线科学家和临床专家都不约而同在同一个泥坑里面反复挑战自己。幸运的是,随着基因测序技术的发展,我们对疾病的认知,由于海量基因测序数据而有了质的提升,一线科研工作者和临床专家能站在一起,找到最优化、最精准的解决方案。本土MET新药的研发路径就充分体现了这一时代新药开发的特点。

  壹  -- 初出茅庐

MET 基因是一种受体酪氨酸激酶 (RTK),早于1984年被鉴定为骨肉瘤中的致癌基因,由 TPR 序列和 MET 的细胞内结构域融合产生。MET作为促癌基因,最初的认知是其激活可以通过基因扩增和过表达而发生。因此在接下来二十年里面,基础研究科学家大多将目标锁定有MET基因扩增和过表达的实体瘤,并据此寻找到解释和肿瘤预后相关性的证据。由于基因测序的可及性和目标基因的认知局限性,这一”刻舟求剑“般认知无一例外将新药研发带到盲人摸象的场景。

HMPL-504是本土新药研发企业和记黄埔在2010年前后开发出来的针对MET基因、高选择性的、强效小分子化合物。其首次人体I期研究于2012年2月份在澳大利亚启动,我们可以看到,同类靶点化合物 INC280的 FIH研究也是在同一年7月份在美国启动(最初2011年曾在欧洲登记临床研究,但因各种原因并没有启动),换而言之,在这个靶点新药开发上,和黄作为本土企业领先全球的。

HMPL-504于2012年在澳大利亚启动的I期研究由于缺乏成熟的临床医学和临床运营策略,耗时将近四年,并将P2RD锁定为600mg/QD ,从下图的I期剂量递增流程图而言,整个研究设计和操作是严谨的、但从商业开发思路而言,过于保守的临床开发策略并非上策。

在这一项为期四年的I期研究中,HMPL-504的临床开发和同一时期的INC280一样,将眼光专注MET的蛋白表达,但本研究所伴随一项回顾性Biomarker探索性分析尝试通过NGS测序检测MET 基因拷贝数和 MET 突变情况。拘于当时的认知,在观察到有疗效反应的乳头状肾细胞癌患者的肿瘤样本上没有发现特定 MET 基因突变。但此时从另一个角度发现有 MET 拷贝数改变(病灶扩增或染色体 7 增加)的 PRCC 患者对 HMPL-504 治疗有反应,此发现导致临床开发的优先度出现了戏剧般调整,HMPL-504的海外合作方阿斯利康将此化合物的首个适应症定位在肾癌。

 贰  -- 徘徊摸索

在澳大利亚开展I期研究同时,由于尚未找到跟疗效有稳健联系的生物标记物,HMPL-504的临床开发一开始并没有特别清晰的路径,但同时期出现的文献证据不约而同指向在胃癌和许多其他实体瘤中的MET基因扩增与mRNA过表达和临床预后有一定相关性。 因此在过来开展的I期研究继续探索上HMPL-504在MET基因扩增和高表达的胃癌和肺癌患者的抗肿瘤活性,这个国内PoC研究分别北京肿瘤医院和中山肿瘤医院分别开展,在当时,这是一项相当挑战的试验,整个研究团队都迷失在3R(Right target; Right patient; Right dose )之中, 由于缺乏高效的临床运营能力,HMPL-504的临床开发遇到瓶颈,徘徊不前。

同时期的探索包括以下项目:

  1. 2015年在韩国启动联用多西他赛的胃癌II线治疗,HMPL-504选择剂量为200mg。

  2. 2015年在韩国开展HMP-504单药作为III线治疗胃癌,HMPL-504给药剂量为800mg。

  3. 2014年在复旦肿瘤启动联合多西他赛的I期剂量递增研究,HMPL-504 的选择剂量分别为600mg和800mg;但本研究因为受试者耐受性问题,提前终止。

  4. 2015年,联合Gefitinib治疗先前对EGFR TKi治疗无效的非小细胞肺癌患者,给药剂量为600mg or 800mg

此时的临床开发,亟需找到一项有注册前景的适应症,找到的前提是Right target 和 Right patient。

 叁 -- 曙光出现

进入2015年,声称自己具有c-Met和Rose1双靶点抑制的药物克唑替尼在AcSé II期研究中的结果并不理想:

  • c-MET >6 拷贝数组的患者其ORR为16%

  • c-MET突变组28例患者的ORR为10.7%

山穷水尽疑无路,意外地,一篇在2015年发表的case report发现14外显子跳读突变对MET TKi治疗有反应,同时一项回顾性研究发现14外显子突变常见于非小细胞肺癌特别是肺肉瘤样癌病理亚群中,这个信号被上海胸科医院的陆舜教授很好把握到,凭着专业敏感性,他判断14外显子Skipping 大概率是HMPL-504的目标患者。

找到Right target,下一步就是Right patient,这一切看起来水到渠成的事情只有亲历其中的团队才能体会其中艰辛。
第一是找到合适的实验室开发和验证14外显子检测方法,并对临床检测结果专业性汇总。在这个维度上,不管从开发时限和检测准确性方面还是从数据梳理和阐释方面。没有强大、专业的转化医学团队,这部分内容是几乎不能完成的任务,这方面可以说为整个药物开发奠定了底层科学基础,也为后面本研究结果能发表在《柳叶刀-呼吸医学》提供研究说服力。

第二是验证所选择的患者是否是合适的患者,这项启动于2016年的II期研究是采用了SIMON双阶段设计,最初10例受试者期待能找到两例以上PR然后才继续后面研究,在试验实施过程中,如何找到方案所需要的患者是整个项目的重中之重,项目组也很清醒知道,两年前启动的同类研究无法完成的原因就是迟迟未能找到患者。行业常规寻找患者的套路在这个1-3%突变率的目标人群中如泥牛入海,胶着的状态随着三个环节的改善而得到极大的提升。
  • 富集人群路径,整体非小细胞肺癌人群中14 外显子跳读突变发生率为1-3%,但在肺肉瘤样癌病理分型中发生率提高至10%左右,换而言之,从策略上在全中国病理科找出100例肺肉瘤样癌患者病理切片就有可能获取10例左右的目标突变患者。从而能验证靶点的准确性。
  • c-MET 突变和EGFR 阳性突变、ALK、ROS1等不共存,对PD-1等免疫治疗效果不佳。因此临床运营团队及时调整送筛策略,提高送筛阳性率,这样可以维持一线研究者找到合适患者信心。
  • 患者获益的真实案例分享,提高患者的参与度,确立以患者为核心的临床操作思路,让专业研究者和患者群体之间建立良好互动,提高患者依从性。
运营思路的有效改变,将整个项目送上快车道,但很快Right dose的问题随着项目快速推进过程而暴露出来,特别是治疗引发的特殊不良事件,如超敏反应、肝毒性,这个时候如果没有专业性的、高度责任心的医学团队配合研究者对所接受治疗的患者进行有效管理,由于毒性导致的剂量中断、减量的受试者比例一旦超过预定比例,将导致整个项目质量无法满足注册的要求。在发表文章中我们可以看到,所接受治疗的70例患者中,31%由于不良事件出现剂量中断,44%由于不良事件出现剂量减量。这说明在类似单臂注册研究中精细管理的重要性,里面任何环节出现问题,对整个项目的打击都是毁灭性的。
如何选择最优化的剂量、是否还有更精准的靶点、是否能涵盖更多的获益人群,3R问题相信是伴随这个化合物整个生命周期的大事。而此刻的成功也许仅仅是个起点。

 肆  -- 团队之光

这个案例的梳理其目的不在于褒奖能在《柳叶刀 呼吸医学》权威学术刊物发表或者通过单臂临床试验有条件获批上市,更多是提醒从业人员新药临床开发从来都是一个多学科协作的系统工程,

我们相信成功背后,这个案例背后还有很多值得复盘和深挖的教训,从注册路径时机、方案设计到IRC选择和管理细节等等。所有这些提醒我们要抱着谦卑、敬畏的心态拥抱自己所在的行业。

事了拂尘去,深藏功与名!江湖再见。

致谢:

All subjects and his/her family

All investigators 

All study team members include Charlie, Cindy, Lilin, Yongxin, Linfang, Di, Lu,Lang, Xiaojun, DMPK team, SIMO team, Kuntuo Team, central Lab team.


参考文献:pages1475–1482 (2016)

  1. https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/16/4924

  2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03598244

  3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01324479

  4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02414139

  5. https://www.hutch-med.com/

  6. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016950021630527X#fig0005

  7. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9004

  8. https://www.jto.org/article/S1556-0864(17)30809-2/fulltext

  9. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00084-9/fulltext

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关键词:
研究,患者,MET,临床,开发

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