卵巢功能不全的生育策略探讨

　　卵巢属于女性生殖系统中的重要器官，它不仅关系着生育，还与女性的容貌、身材等有着密切关系。可当卵巢功能衰退，雌激素分泌不足，女性就会出现皮肤松弛、骨质疏松、心情焦虑以及不孕不育的问题。

　　卵巢功能衰退的不孕患者有时也被称为原发性卵巢功能不全（POI）、卵巢早衰（POF）或卵巢反应不良（POR），其中POF和POR想必大家都听过，所以就不聊它们了，今天咱们来聊一聊卵巢功能不全（POI）的那些事儿。

　　一、POI的定义和诊断

　　1、定义

　　卵巢功能不全（POI）过去的名字叫卵巢早衰（POF），由于POF的概念存在局限性，仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段，2016年欧洲人类生殖与胚胎学会及国际绝经协会，统一提出了早发性卵巢功能不全（POI）的概念，指女性在40 岁前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱（如停经或稀发月经）伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。

　　根据是否曾经有自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。

　　POI 的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等 。目前，半数以上的POI患者病因不明确，又称为特发性POI 。

　　2、诊断标准：

　　（1）年龄<40岁；

　　（2）月经稀发或停经至少4个月以上；

　　（3）间隔4周检测2次血清基础FSH水平均>25 U/L（在月经周期的第2～4天，或闭经时任何一天检测）。

　　二、POI的临床表现

　　患者可有1种或多种以下表现。

　　1. 症状：

　　（1）月经紊乱或/和闭经：月经紊乱形式不一，大部分患者表现为月经稀发或子宫不规则出血，部分患者为突发闭经。

　　（2）生育力下降或不孕：生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。

　　（3）低雌激素症状：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等。

　　（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

　　2. 体征：原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。

　　三、卵巢反应性的预测指标

　　目前公认的能预测卵巢反应性的两个指标为窦状卵泡计数（AFC）和抗苗勒管激素（AMH），二者均明显优于年龄、基础FSH和基础E2等间接的卵巢储备评估指标。

　　AFC作为传统的卵巢储备评估指标，是各生殖中心普遍开展的基础测量项目，但AFC的测量受检查者水平和B超仪器分辨率的影响较大，测量误差相对较大；为避免优势卵泡的存在影响观察，常需在卵泡早期进行测定。

　　相比之下，AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞稳定分泌，测量受月经周期影响小，也不会因优势卵泡或卵巢肿瘤的遮挡而影响测量；并且AMH与促排卵周期的获卵数的相关系数也较AFC高。

　　多项研究表明，AMH随年龄增大呈下降趋势；在IVF过程中，基础AMH（月经第2天）对未来卵巢发育情况（获卵数）具有预测价值。

　　国外根据AMH值制定刺激方案总的原则是：AMH高者（如PCOS）用拮抗剂方案+低启动剂量；AMH正常者用传统长方案；AMH低者用拮抗剂方案+高启动剂量。

　　因此，AMH的测定可很好地弥补AFC的不足，两者配合更有利于临床上简便、准确地预测患者的卵巢反应性。

　　四、POI的预处理方案

　　对于卵巢低储备或卵巢低反应（POR）的诊治，目前仍是生殖医学面临的主要挑战之一。那么，对于即将接受辅助生殖的卵巢低储备的女性来说，有没有办法进行预备处理，来改善卵巢功能呢？就目前为止，常见的药物包括GH（生长激素）、DEHA和中药（TCM）。

　　1、GH（生长激素）：GH可作用于卵泡发育的多个环节，特别在线粒体功能中，故期待可对POR患者有一定效果，但目前仍无明确证据表明GH可以改善卵巢功能。

　　2、DHEA：是甾体激素前体，既可形成雄激素，也可形成雌激素，通过胞内分泌发生作用，所以血中DHEA水平不能完全反映人体内在的DHEA量。目前说DEHA有利的文献很多，但说它没什么用的文献也不少，所以到底有没有用还没有一个非常明确的结论。

　　3、TCM（中医药）：常提到的药物有和颜坤泰胶囊和一些中成药。和颜坤泰胶囊多用于围绝经期，可使更年期大鼠卵巢体积增大，黄体数增加，可使卵巢功能得到改善，虽然未用于生殖方面，但期待可以有一定作用。

　　总的说来，目前无确定有效的预处理方法。

　　五、POI的辅助生殖治疗

　　虽然POI被认为是卵巢功能终止，然而POI患者并非一定不能生育，尤其在POI诊断后的早期，近5%的POI患者仍然可以自然妊娠，但大多数POI患者需寻求辅助生育治疗。

　　1、促排卵策略

　　目前，临床上常用的促排卵方法有很多，可归纳为抑制程度、起始剂量及促排过程中剂量的调整这三方面。

　　各项研究及结果如下：

　　（1）长方案、拮抗剂方案、短方案相比较：

　　在妊娠率、获卵数、周期取消率方面，拮抗剂方案与长方案效果相似，短方案较差。由于短方案具有卵泡不同步生长的缺陷，故不论是哪类人群，目前均已很少使用短方案。

　　（2）改良超长方案与长方案治疗POR对比：

　　后续周期改良超长方案效果略好，但由于实验中研究对象的分组存在一定不足，故目前尚无定论。

　　（3）增加Gn起始剂量：

　　实验表明，增加rFSH用量可使卵巢反应性略升高，但最大用量300Iu，继续增加用量无额外获益，不能使卵巢反应继续升高；对于高龄并卵巢低反应者，早期添加rLH可增加获卵数，但对于年轻患者无明显效果。

　　（4）中国方案：

　　即所谓的上海方案，是利用卵泡波的理论，使用孕激素降调的前提下，或者用碱水A降调，用两个卵泡波（在一个周期当中，早卵泡期的一个卵泡波，和排卵前的又一个卵泡波）生长，把不同的卵泡波当中募集起来的卵都加以应用，这也是没办法的办法。好像获卵数更多一点，卵的质量也好一些。

　　2、高龄患者行PGS的优劣评价：

　　对于高龄患者或者卵巢储备功能下降的女性来说，既然卵子的质量都不好，那么是否都需要进行种植前的遗传学筛查呢？

　　推荐PGS和否定PGS的观点都有很多，目前仍存在争议。

　　3、单囊胚移植的优势

　　对于高龄患者或者卵巢储备功能下降的女性来说，单囊胚移植可能也是一个很好的选择。

　　首先，有统计资料表明，如果有两个比较高质量的囊胚的话，分两次移植加起来的累计成功率要高于一次移植两个，所以为了进一步提高，还是可以分两次移植的。

　　其次，单囊胚移植可降低母婴风险，尤其是高龄怀双胞胎的风险，提高ART安全性。

　　4、适时放弃

　　总之，女性生殖衰老是随着平均寿命的延长而带来的问题。而且女性生殖衰老对于女性健康的影响是多方面的，包括生育能力减退、更年期症状出现和老年慢性代谢疾病的风险增加。

　　所以，在良好沟通，强调低生育可能的前提下，应采用适当的方法尽快使这一阶段的妇女完成生育计划。有时适时放弃，对于大多数高龄女性来说，未尝不是一个艰难而理智的选择。

　　在此小优给出以下建议：

　　25岁应该开始考虑，并在35岁前解决生育问题，不管是一个还是两个；

　　35岁以上，应积极在医生的指导下按照不育的诊疗规范，抓紧时间尽快怀孕；

　　40岁以上，以顺其自然为主要方式，除了测定基础体温外，不建议过多医疗干预；

　　补充维生素、微量元素是常规做法。

　　最后祝大家都早日好孕！