研究锁定癌症“致命弱点”，为肿瘤新疗法铺平道路

在肿瘤的微观世界里，癌细胞想要开疆拓土，也需要粮草先行，而人体中的血液供应所提供的氧气和营养物质便是癌细胞的后勤保障。那么，在“粮草”供给跟不上的时候，癌细胞为何还能扩张？有什么方法能够遏制它呢？

最近，加拿大英属哥伦比亚肿瘤研究所的研究团队发现了实体肿瘤癌细胞在氧气含量低时赖以适应和生存的关键酶——碳酸酐酶 IX（CAIX）的弱点。

8月27日，这一新发现发表在了Science子刊Science Advances上，而该发现将有助于研究人员制定新的治疗策略，以限制实体癌肿瘤的进展。

实体肿瘤依靠血液供应提供氧气和营养物质来帮助它们生长。随着肿瘤的推进，这些血管无法为肿瘤的每个部位提供氧气和营养物质，从而出现缺氧区域。随着时间的推移，这种低氧环境会导致肿瘤细胞内酸的积聚。

为了克服这种压力，细胞通过释放酶来适应，这些酶中和了它们环境中的酸性条件，使细胞不仅能够存活下来，而且最终成为一种更具攻击性的肿瘤形式，能够扩散到其他器官。其中一种酶就是CAIX。

CAIX所属的碳酸酐酶是一类金属酶，能够催化二氧化碳可逆水合成重碳酸盐和质子。碳酸酐酶IX和XII（CAIX/XII）在缺氧条件下被诱导产生，作用于细胞表面、细胞外，通过与碳酸氢盐转运蛋白的合作帮助缓冲pHi。研究发现，CAIX能够预测多种实体瘤类型的不良预后，并在高级别肿瘤的几个特征中起着关键作用，包括侵袭、转移和癌症干细胞存活。确定由CAIX控制的生存机制以及改善治疗反应和限制耐药性的联合方法至关重要。

在这项研究中，研究人员对缺氧三阴性乳腺癌细胞进行了无偏、全基因组CAIX合成致死CRISPR筛选，通过这种筛选查看癌细胞的遗传学，并系统地一次删除一个基因，以确定是否可以通过消除CAIX酶和另一个特定基因来杀死癌细胞。

通过筛选，研究人员找出了一系列可能与CAIX合成致死相关的基因，并根据患者的健康评分对点击率进行排序，最终锁定一种叫做半胱氨酸脱硫酶（NFS1）的相关基因。

NFS1可以从半胱氨酸里为铁硫簇合成提供硫，催化铁硫簇的生成，使癌细胞免受铁死亡（一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式）。而CAIX影响细胞代谢需要铁硫簇作为辅助因子，因而研究人员决定研究CAIX与NFS1这种组合的致命相互作用。

在本次研究的队列中，约65%的三阴性乳腺癌病例中存在CAIX表达，而NFS1在几乎所有病例中表达。这些数据表明CAIX和NFS1都在乳腺癌患者中表达，对这两种基因进行联合靶向治疗可能是有益的。

进一步研究发现，NFS1抑制与CAIX/XII抑制剂联合能够触发癌细胞的铁死亡。

此外，研究人员还发现，抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体xCT,来限制胱氨酸/半胱氨酸（NFS1的底物），结合CAIX/XII抑制，能够增强铁死亡。CAIX/XII抑制本身很少导致细胞死亡，但在联合xCT抑制治疗时能导致细胞死亡显着增加，表明这两种抑制组合起来才是诱导细胞铁死亡的主要模式。

结合一系列研究结果，该团队得出结论：CAIX能够阻止癌细胞死于铁死亡，将 CAIX 的抑制剂与已知可导致铁死亡的化合物相结合，可导致癌细胞死亡，并抑制肿瘤生长。

目前，国际社会正在作出大量努力，以查明可诱发铁死亡的药物。这项研究是这一探索向前迈出的一大步。

参考文献：

Shawn C. Chafe, Frederick S. Vizeacoumar，Geetha Venkateswaran，et al. Genome-wide synthetic lethal screen unveils novel CAIX-NFS1/xCT axis as a targetable vulnerability in hypoxic solid tumors[J].SCIENCE ADVANCES,7(35):eabj0364.