Theranostics：益生菌通过组蛋白甲基化促进肥胖小鼠骨形成

肠道微生物群的操作可以防止病理性骨丢失。然而，益生菌对高脂饮食(HFD)相关肥胖的线粒体表观遗传学重塑和骨骼动态平衡的影响仍有待探索。

在本研究中，作者通过高脂饲料喂养的肥胖小鼠的组蛋白甲基化机制研究了益生菌补充对线粒体生物发生和骨稳态的影响。总之，这些结果表明，益生菌介导的肠道微生物群及其衍生代谢物IPA可能是一种通过肠道-骨轴调节骨合成代谢的新药物。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373761/

肥胖如何负面调节多器官功能障碍的分子和表观遗传机制仍然是个谜。令人惊讶的是，很少有研究在动物模型中检验肥胖对骨骼健康的负面作用。研究表明，随着破骨细胞功能的改变，骨量和骨质减少。另一些研究表明，破骨细胞形成的增加与循环中高水平的促炎细胞因子反应有关。

最近的研究表明，高脂饮食小鼠血浆细菌内毒素浓度的适度升高可引起细菌代谢性内毒素血症，并可导致多种代谢性疾病的发生。此外，益生元可以降低高脂饲料喂养的小鼠的代谢性内毒素血症和其他代谢紊乱的影响。

这些研究表明，肠道微生物区系失调可能通过代谢性内毒素血症导致代谢性疾病的发生。肠道微生物区系是一种存在于人体消化道的环境因子，它参与维持肠道屏障的完整性、肠道炎症反应、调节脂肪储存和生理平衡。

最近的数据显示，无菌(GM)小鼠通过降低骨髓中破骨细胞前体的水平而增加了净骨形成。此外，给予抗生素或益生菌雷氏乳杆菌分别预防去卵巢(OVX)小鼠和幼年小鼠的骨质丢失。然而，益生菌减轻肥胖小鼠肠道微生物失调、炎症、肠屏障通透性和代谢性内毒素血症的分子机制尚不清楚。因此，本工作有必要研究一种益生菌对实验性肥胖小鼠代谢骨质疏松症的预防作用。

骨质疏松症是一种主要的代谢性骨骼疾病，在美国有超过1000万人受到影响。有几个因素导致骨质疏松症，包括肥胖。最近的一份报告表明，小鼠的HFD导致骨形成减少和机械性骨质量降低。事实上，服用高脂饲料的小鼠也观察到破骨细胞形成和骨吸收活性增加，脂肪细胞数量增加，并伴有相关的生物失调。然而，在肥胖小鼠中，益生菌与通过肠道稳态恢复骨量的关系尚不清楚。

这项工作提出并验证的假设是，通过补充益生菌来恢复肠道菌群的健康组成，可能在维持肥胖小鼠骨骼内环境平衡方面发挥重要作用。

益生菌治疗通过TFAM过表达增加肥胖小鼠成骨细胞的糖酵解率和线粒体呼吸

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373761/

在本研究中，作者旨在通过益生菌治疗(VSL#3)恢复肥胖小鼠健康的肠道微生物区系组成(或优生菌)，并减轻HFD引起的肠道微生物区系失调、通透性和血浆内毒素血症及其相关的骨骼丢失。这些数据表明，补充益生菌可以维持肠道中健康的微生物区系组成，保持肠道屏障的完整性，并改善骨环境中成骨细胞的矿化。

从机制上讲，成骨细胞分化通过Tfam启动子上H3K27me3标记的高甲基化而表观遗传减弱。Tfam的高甲基化抑制加剧了糖酵解率和线粒体生物能代谢，进而抑制了成骨和骨形成，从而导致肥胖性代谢性骨质疏松症。用HFD喂养的TFAM转基因(TG)小鼠基本上避免了HFD诱导的成骨减少。这些发现揭示了益生菌通过调节肠道-骨轴促进骨骼动态平衡的先前未明确的新作用。

参考文献：

Jyotirmaya Behera et al. Probiotics Stimulate Bone Formation in Obese Mice via Histone Methylations. Theranostics. 2021 Jul 25;11(17):8605-8623.