综述 | Cell Host & Microbe：重新思考噬菌体-细菌-真核生物的关系及其对人类健康的影响

编译：微科盟弈轩，编辑：微科盟汤貝、江舜尧。

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1 导言

人体是多种微生物的宿主，这些微生物主要存在于人体表面，但也存在于全身各处。这些微生物包括共生细菌，它们构成了我们身体中微生物组的主要成分，以及细菌病毒，通常称为噬菌体。需要重申的是，这些微生物并非孤立地栖息于人体内。相反，它们与人类宿主和公共微生物的相互作用形成了完整的联合共生体。越来越明显的是，这些细菌在我们的健康和一系列疾病中发挥着至关重要的作用。在“健康”状态下，细菌物种可能以多效方式与人类宿主合作，促进宿主的新陈代谢、免疫细胞功能和屏障保护等一系列重要功能。然而，一旦这种精密调节的微生物平衡被破坏，人体系统就会进入“病态”状态，通常被称为生态失调。肠道菌群失调越来越多地与多种肠道疾病相关，且越来越多的证据表明，肠道菌群失调与结肠微生物群、其代谢产物和人体免疫系统之间存在联系。并且研究表明，噬菌体和其细菌宿主以及人类宿主形成了一种关键的三方相互作用，可以影响健康和疾病状态。在本文中，我们重点介绍了最近的文献，这些文献证明了噬菌体可以通过令人意想不到的多种方式影响细菌和哺乳动物宿主，并重点关注三方机制。这些相互作用可能直接发生，通过噬菌体捕食细菌生态景观，或者通过更间接的途径，如影响新陈代谢和免疫系统。了解这些机制以及它们如何在身体的不同部位发挥作用对于未来使用微生物疗法来管理我们的健康是必要的。

2 人类肠道中的噬菌体

肠道微生物组在调节人类健康方面发挥着极其深远的作用。这是由多样化的微生物群落驱动的，其主要功能是帮助我们消化，但也与多种代谢物的产生、预防感染和免疫系统的成熟等多种其他作用密切相关。肠道微生物组的下一个前沿是识别其病毒成分，主要是噬菌体。人类肠道病毒组的发育与我们自身的发育和衰老密切相关，并经历了清晰的病毒多样性序列。为了研究肠道病毒组是如何建立的，Liang等人发现婴儿胎粪中几乎没有病毒颗粒，但仅在产后一个月，病毒载量就急剧增加到每克粪便10⁹个病毒。这就提出了一个问题：这些噬菌体来自哪里？通过结合体外和生物信息学技术，Liang等人证明了婴儿肠道的早期细菌定植体建立了一个主要是温和的噬菌体群落，具有高度的病毒多样性。在婴儿期之后，随着真核病毒定植的增加（尽管丰度低得多），肠道噬菌体的丰富度和丰度受到显著限制。Mathieu等人采用补充方法，从一组1岁儿童中收集了648份粪便样本，然后分离出900株大肠杆菌，用于比较温和和毒性大肠杆菌噬菌体的感染性（表1）。大肠杆菌分离物自发释放功能温和的噬菌体，这些噬菌体的宿主范围很窄，只有8%的噬菌体显示出对受试菌株的裂解。相比之下，不到四分之一的粪便病毒体样本含有毒性大肠杆菌噬菌体，尽管这些被发现的大肠杆菌噬菌体表现出更大的宿主范围，裂解了高达68%的大肠杆菌分离株。这些研究表明，婴儿人体肠道病毒组是由携带温和噬菌体且宿主范围有限的早期细菌定植者建立的，随后病毒多样性在我们之后的人生中缓慢而稳定地增加。

一个关键的定植事件是人类肠道中出现的crAssphage噬菌体。这些噬菌体是一个广泛而普遍的噬菌体家族，存在于超过50%的个体中，分布于全球，感染人类肠道共生拟杆菌类，在某些情况下可构成90%以上的个体肠道病毒组。由于crAss噬菌体是毒性噬菌体，其对肠道的定植与向毒性更强的优势肠道噬菌体群落的转变有关。Shkoporov等人最近在迄今为止最全面的肠道微生物组分析中强调了这一点，他们在1年期间对10名健康成人的微生物组和病毒组进行了纵向宏基因组学研究。其研究发现肠道病毒组的多样性令人难以置信，每克粪便中有10⁸到10¹⁰个病毒基因组拷贝，总共检测到39 000多个病毒基因组。成人肠道病毒组主要由少量高度个体化的病毒组成，主要由强毒力的类crAss样噬菌体和微小噬菌体组成，这些噬菌体在一年的研究期间非常稳定。其余病毒组稳定性差得多，包括低丰度噬菌体、感染瞬时微生物群成员的噬菌体和其他与饮食相关病毒。综上所述，人类成年肠道病毒组显示出随着年龄的增长病毒丰富度不断增加，在高度多样性和主要是暂时性的噬菌体背景下，毒性crAss样噬菌体在晚年获得了更强的立足点。

虽然我们对人类肠道病毒组的演替、多样性和生活方式的了解已显著增加，但关于这些病毒群落与其细菌和人类宿主的相互作用仍有待了解。然而，要了解这些病毒，我们首先必须能够检测到它们。尽管考虑到人类肠道中大量的噬菌体（可能超过10¹²个病毒颗粒），这似乎微不足道，但当试图针对复杂、混合的微生物群落背景以及缺乏通用病毒标记物识别病毒序列时，就出现了真正的挑战。最近的两项研究通过构建两个互补的肠道病毒组数据库在解决这些问题方面取得了重大进展。Gregory等人的肠道病毒组数据库（GVD）报告了从32个宏基因组研究中整理出的33 000多个独特病毒群，包括来自16个国家的近2000个个体。Camarillo-Guerrero等人于2021年采用一种互补的方法组装了肠道噬菌体数据库（GPD），该数据库由14.2万个非冗余病毒基因组组成，这些基因组是从宏基因组和培养的肠道细菌分离株中挖掘出来的。值得注意的是，GPD包含超过40 000个完整的高质量病毒基因组，平均基因组长度为47 kb，而GVD报告的平均基因组长度为11 kb。这两个数据库都揭示了与细菌宿主多样性和人类生活方式密切相关的高度个性化的病毒组动态。肠道病毒组在城市化和农村生活方式之间存在明显的差异，非西方个体的肠道病毒多样性通常高于西方个体。然而，必须注意的是，个体的病毒组与其微生物组之间存在很强的相关性，这表明检测到的病毒组差异可能是由肠道细菌宿主驱动的。目前尚需确定噬菌体在多大程度上真正塑造了肠道微生物群，而不是简单地反映了肠道当前的细菌多样性，而现实情况可能介于两者之间。

表1. 噬菌体术语和生命周期的定义。

3 噬菌体及其作为抗菌剂的应用

噬菌体的作用及其影响全身各种疾病状态的潜力现在已得到广泛认可。然而，肠道环境的复杂性使人们对传统的“噬菌体疗法”的有效性产生了质疑，传统的“噬菌体疗法”包括使用单一或混合的噬菌体来靶向和根除肠道病原体。一种典型的炎症性肠病（IBD）是克罗恩病（CD），这是一种肠道粘膜层的慢性复发性跨壁炎症。虽然CD的确切病因尚不清楚，但炎症微生物组和病毒组成分与症状的发生有关。Clooney等人最近的一项研究对已发表的健康和IBD患者数据集进行了全面的病毒组分析，结果显示CD患者中温和噬菌体的丰度增加。虽然健康受试者的病毒组主要由一种毒性核心主导，这与目前对成人肠道病毒组演替和动态的理解一致，但IBD患者中没有这种毒性核心病毒组，取而代之的是向温和病毒组的个体特异性转变。假设与炎症肠道相关的环境触发因素会诱导温和噬菌体，而反过来温和噬菌体又导致肠道细菌多样性的减少，这是由于溶原性噬菌体生命周期的激活，并且增加了IBD患者肠道中温和噬菌体病毒粒子的相对丰度。从细菌的角度来看，CD患者回肠粘膜上发现异常占优势的一组病原体是黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）。在有针对性的减少肠道内AIEC的方法中，Galtier等人发现，在抗生素诱导的失调模型中，将靶向AIEC的三种毒性噬菌体施用于表达人类AIEC受体的转基因小鼠，可显著减少粪便和肠段粘附菌群中的AIEC。重要的是，单剂量的三种噬菌体混合体足以减少AIEC定植，并在两周内防止小肠结肠炎症状的进展。

这种噬菌体靶向清除肠道内病原菌的方法并不仅限于胃肠道疾病，还可用于预防或治疗肠道外疾病。Duan等人展示了这种方法的最新实例，他们发现酒精性肝炎与产生复合溶细胞素的粪肠球菌菌株的胃肠道定植呈正相关（图1）。溶细胞素在肠道内产生，随后转移到肝脏，导致肝损伤和肝细胞死亡增加，引起肝功能下降和死亡率增加。使用人源化小鼠模型，研究者施用靶向溶细胞性粪肠球菌菌株的噬菌体，导致肠道定植减少，随后溶细胞素生成减少并消除了乙醇诱导的肝损伤、脂肪变性和炎症。值得注意的是，在这种情况下，噬菌体精确地靶向胃肠道病原体导致了对胃肠道外组织的损伤，这表明噬菌体捕食肠道内的细菌可以对哺乳动物宿主产生深远的影响。

图1. 噬菌体在肠道内捕食具有直接的抗菌和脱靶效应。已知肠道微生物群分别通过产生代谢物和毒素与各种健康和疾病状态相关。肠道中的噬菌体捕食不仅通过自上而下的捕食作用介导对其各自细菌宿主的直接抗菌作用，而且通过细菌间竞争和生态位空间的扩展影响非靶向细菌宿主的代谢物和毒素产生。在本示例中，粪肠球菌产生溶细胞毒素，其易位到肝脏，引起细胞死亡和损伤，同时也介导共生大肠杆菌的细菌间抑制。噬菌体介导的肠球菌既能减少溶细胞素的产生，又能减轻细菌间的竞争，从而间接增加了大肠杆菌的丰度及其氨基酸的产生。

靶向清除肠道中的特定细菌物种或菌株一直被认为是生物治疗学的一个重要里程碑。Hsu等人最近的一份报告研究了在人源化小鼠模型中使用靶向细菌宿主的裂解噬菌体的情况，该细菌宿主由确定的10种人肠道细菌组成。令人惊讶的是，噬菌体捕食不仅降低了靶向细菌宿主在肠道内的相对丰度，而且还通过细菌间的相互作用导致非靶向细菌的转移，导致某些物种的繁殖或流失。这些噬菌体介导的对微生物群的级联变化也调节了肠道代谢组，减少了神经递质（色胺和酪氨酸）的产生，增加了某些氨基酸（丝氨酸和苏氨酸）的产量。虽然噬菌体介导的肠道代谢物调节的结果仍处于初步阶段，但这项研究表明，噬菌体对肠道中目标物种的捕食与特定代谢产物产生相关的更广泛微生物群落的变化有关。这些影响一旦扩展到十人微生物群落之外，其影响的深远性和可预测性还有待确定。

4 噬菌体纳米技术、酶和毒力衰减剂

噬菌体独特的特异性使得噬菌体引导的纳米技术的发展成为可能，用于精确递送具有一系列治疗应用的化合物和药物。利用这种方法，Zheng等人开发了一种噬菌体引导的、生物-非生物的混合纳米材料，其靶向促肿瘤细菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），实现了对结直肠癌（CRC）化疗药物的精确递送。通过分离靶向具核梭杆菌的噬菌体，研究人员使用叠氮化物修饰将载有一线抗癌药物的葡聚糖纳米颗粒共价连接到噬菌体衣壳上。当给药时，修饰的噬菌体能够靶向并消除肿瘤内的具核梭杆菌。并在此过程中将抗癌药物精确地递送至CRC肿瘤，从而减少常规化疗的毒副作用。噬菌体衍生物，包括赖氨酸和解聚酶，也受到广泛关注。Yang等人报道了使用从噬菌体PlyV12的细胞壁结合域中分离出来的噬菌体裂解酶的重组蛋白，称为V12CBD，以减弱毒性、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)并增强免疫反应。与MRSA结合后，重组V12CBD蛋白导致多种毒力因子的下调，进而导致MRSA粘附和上皮细胞侵袭的减少。更重要的是，V12CBD可以通过NF-kB途径直接激活巨噬细胞，从而增强MRSA的巨噬细胞吞噬作用并减少脓毒症小鼠模型中器官的炎症损伤。进一步的发现无疑将使我们更深入地了解噬菌体及其衍生物通过直接和间接两种机制塑造其细菌宿主和哺乳动物宿主的各种机制。

噬菌体介导的从体内清除细菌物种的一个公认的局限性是不可避免地出现细菌噬菌体抗性。面对噬菌体的捕食，细菌宿主常常被迫在抵抗裂解噬菌体捕食和维持这种抵抗的适应成本之间进行权衡。例如，单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）（一种重要的细胞内病原体）的噬菌体捕食需要与细胞壁结合的半乳糖基磷壁酸来引发感染。这种病原体的噬菌体抗性是通过损失半乳糖基磷壁酸而产生的，这是宿主细胞入侵的间接需要，从而削弱了这种病原体。在另一个例子中，发现感染首要病原体鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）的噬菌体通过细菌囊介导感染。噬菌体抗性分离株的荚膜产生缺陷，会导致对人类补体、β-内酰胺抗生素和替代噬菌体的再敏感，研究也发现缺乏荚膜的突变体不太适合脓毒症小鼠模型。虽然这些适应性权衡通常是由噬菌体受体的功能丧失突变引起的，但它们也可以由一系列其他机制介导，包括表观遗传学。胃肠道病原体肠道沙门氏菌编码一个opvAB操纵子，该操纵子经历相位变化以产生两个亚群：opvAB^ON和opvAB^OFF 。opvAB^OFF 亚群具有毒性但对使用O-抗原作为受体的噬菌体敏感，而opvAB^ON亚群无毒但对噬菌体具有抗性。在使用O-抗原作为受体的噬菌体存在的情况下，只有无毒亚群存活下来。然而，相位变化使得一旦噬菌体胁迫消除，就能迅速恢复到毒性opvAB^OFF亚群，因此只提供了一个短暂的适应成本。在一个溶原性示例中，Li等人比较了具有和不具有临床来源的原噬菌体的持续性血管内感染的等基因MRSA菌株，证明含有原噬菌体的菌株与持续性感染相关。含有原噬菌体的菌株表现出与临床持久性相关的表型，包括早期激活全局基因调节因子、更高的嘌呤生物合成、更高的生长率、更低的万古霉素敏感性、更强的溶血和生物膜形成。因此，溶原菌株对万古霉素治疗没有临床反应，并且在心内膜炎模型中的所有靶组织中具有显著更高的细菌密度。最后，Secor等人发现，含有Pf原噬菌体的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）分离株产生的胞外基质能够通过生物膜聚合物和丝状Pf噬菌体之间的熵相互作用形成液晶基质。这些长而带负电的丝状病毒粒子增强了生物膜的粘度，增强了粘附力和对干燥和抗生素的耐受性。在肺环境中，Pf噬菌体有助于细菌粘附到肺粘液，进一步将铜绿假单胞菌细菌宿主传播到整个肺环境并促进慢性气道感染，这在囊性纤维化(CF)患者中尤为明显。进一步研究证明，这些由Pf噬菌体形成的噬菌体液晶生物膜不仅包裹了铜绿假单胞菌细菌宿主，而且提供了对一系列抗生素的更高的抗性。通过了解这些噬菌体感染的机制、宿主对噬菌体胁迫的反应以及在哺乳动物宿主中的相互作用，将有助于我们更好地开发和应用噬菌体疗法。

5 噬菌体与哺乳动物免疫系统

虽然噬菌体不是典型的病原体，但它们能够绕过哺乳动物的物理屏障，而且越来越显而易见的是，它们可以影响哺乳动物的免疫系统。噬菌体与哺乳动物免疫系统的相互作用既可以通过原核介导间接发生，也可以通过哺乳动物细胞的噬菌体内化和受体识别直接发生。

哺乳动物先天免疫系统具有多种病原体识别受体（PPRs），能够识别细菌和病毒中的保守分子表位。重要的是，具有不同结构的微生物衍生核酸被认为是外来的，并且可以引发强烈的免疫反应。最近，Sweere等人使用丝状铜绿假单胞菌噬菌体Pf证明了噬菌体调节先天免疫反应的有力证据。如上所述，Pf是一种具有ssDNA基因组的丝状噬菌体，可在其铜绿假单胞菌细菌宿主细胞周围产生液晶基质，促进生物膜形成和慢性气道感染。扩展这些发现，证明感染Pf阳性铜绿假单胞菌菌株的伤口比没有Pf噬菌体的菌株更常与慢性、不愈合伤口相关。同时使用人和鼠的白细胞证明了Pf噬菌体被免疫细胞内吞，导致噬菌体RNA的合成，进而激活抗病毒PRR Toll样受体3(TLR-3)。这种激活导致了TRIF依赖性I型干扰素的产生，随后抑制了伤口环境中肿瘤坏死因子(TNF)的产生（图2A）。随着TNF产生被抑制，吞噬作用和随后从伤口环境中清除的Pf阳性铜绿假单胞菌被取消，导致铜绿假单胞菌持续存在和慢性伤口感染。Jahn等人有一项类似的研究，发现了锚蛋白重复结构域(ANKs)在与海绵相关的噬菌体种群中存在，但也在人体的噬菌体种群中发现了ANKs，包括口腔和肠道。当感染宿主细菌细胞时，含有锚蛋白的噬菌体会诱导ANK蛋白的分泌，当存在小鼠巨噬细胞时，这会增加细菌的存活率。巨噬细胞与产生ANK的大肠杆菌细胞孵育导致促炎细胞因子TNF-α、Cxcl1和Ifn1减少，随后导致细菌细胞吞噬作用减少。总之，病毒先天免疫反应被噬菌体与其细菌宿主之间的共生所改变，导致细菌和噬菌体在体内的持久性增加。

整个噬菌体颗粒及其成分的存在，包括基因组DNA或RNA、蛋白质衣壳和残留的细菌产物，如脂多糖(LPS)，都可以直接刺激哺乳动物的免疫反应。Gogokhia等人最近在一项研究中证明了这一点，该研究首先调查了使用噬菌体混合物来靶向清除与结肠直肠癌相关的肠道病原体AIEC。小鼠连续口服噬菌体混合物导致肠道AIEC减少，与肿瘤生长和转移相关的基因下调，并防止细菌恶化的结直肠癌。然而，通过对基因表达数据的分析，发现在噬菌体治疗组与对照组相比，大量免疫途径被上调。随后证明肠道中噬菌体丰度的增加导致通过TLR-9依赖途径产生IFN-γ，可能是通过肠道噬菌体的树突状细胞(DC)取样；未甲基化的噬菌体DNA在DC内体中被TLR-9检测到，随后呈递给CD4+ T细胞（图2B）。值得注意的是，其他IFN-γ激活途径也是可能的。最后，将这些发现扩展到IBD小鼠模型，将尾病毒目噬菌体混合物给予野生型、TLR-9^–/–和IFN-γ^–/–小鼠，并研究炎症特征。虽然在野生型小鼠中在噬菌体混合治疗后导致疾病严重程度恶化，但TLR-9^–/–和IFN-γ^–/–小鼠均免受噬菌体增强的结肠炎的影响，并且炎症反应降低。这些结果从机制上证明了胃肠道噬菌体如何影响肠道免疫反应。

图2. 噬菌体及其组分可以直接刺激哺乳动物的免疫反应。（A）含有溶原性Pf噬菌体的铜绿假单胞菌在伤口环境中产生丝状噬菌体。Pf噬菌体随后被白细胞内化，噬菌体ssRNA以TRIF依赖的方式触发TLR-3，产生I型干扰素，随后抑制TNF的产生。随着伤口环境中TNF的减少，铜绿假单胞菌减少，导致持续和慢性伤口感染。（B）肠道中噬菌体丰度的增加导致树突状细胞对噬菌体取样和摄取的增加。内化噬菌体触发TLR-9，并将噬菌体表位呈递给CD4+ T细胞，导致产生IFN-γ并激活肠道中的炎症反应。

6 哺乳动物免疫系统影响细菌和噬菌体共生体

由于噬菌体及其细菌宿主会影响哺乳动物的免疫系统，因此哺乳动物宿主的免疫反应又会影响细菌和噬菌体共生体。Diard等人使用鼠伤寒沙门氏菌腹泻模型证明肠道炎症引起原噬菌体的诱导，导致溶原性转化增加和肠道疾病的进程。鼠伤寒沙门氏菌基因组通常含有原噬菌体，其中一些编码毒力基因，可以增强上皮细胞的侵袭并加剧其细菌宿主的肠病。为了研究体内溶原转化动力学，使用了两种鼠伤寒杆菌菌株：一种包含编码毒力因子的原噬菌体SpoEø的供体菌株和一种非溶原受体菌株。

供体和受体菌株均等地定植于肠道，但在共感染后，受体溶原菌频率稳步增加；感染三天后，一半以上的动物中溶原菌的数量超过了非溶原菌株。在体外，大多数原噬菌体通过细菌宿主的应激诱导的SOS反应被激活；在体内，对原噬菌体激活知之甚少。然后研究者继续证明鼠伤寒沙门氏菌菌株引起肠道炎症，炎症副产物随后触发细菌SOS反应，导致SpoEø诱导增加和肠道中易感菌株的溶原转化增加。这表明哺乳动物宿主的先天免疫反应是影响噬菌体-细菌动力学和疾病进展的关键因素。为了防止肠道炎症和疾病的恶化，Diard等人使用口服疫苗治疗小鼠，该疫苗可有效防止沙门氏菌组织侵袭和炎症，而不会减少鼠伤寒沙门氏菌的总管腔负荷。重要的是，疫苗接种后疾病进展和溶原性转化均显著减少。值得注意的是，因为哺乳动物先天免疫反应是促炎的，导致噬菌体传播和疾病进展增加，疫苗接种和随后的Ig-A介导的适应性免疫反应减缓了疾病恶化。Sweere等人在其Pf噬菌体-铜绿假单胞菌伤口定植模型中同样探索了噬菌体免疫预防疾病的概念。在本研究中，使用来自Pf噬菌体主要外壳蛋白的肽段免疫小鼠以产生体液免疫，接种疫苗将铜绿假单胞菌伤口感染的发生率降低了一半。然后通过使用单克隆抗体(mAB)扩展这些发现，单克隆抗体是针对相同的Pf噬菌体外壳蛋白产生的，并应用于已经定植的伤口，通过增强吞噬作用显著减少铜绿假单胞菌的负担。通过揭示噬菌体在细菌疾病中的致病作用，有可能进一步发展以保守的噬菌体表位为靶点的免疫策略，从而预防疾病的进展。

必须强调的是，哺乳动物的适应性免疫反应对肠道微生物群（包括噬菌体）具有活性，某些微生物抗原能够刺激记忆性T细胞。此外，已知分泌IFN-γ的CD4+和CD8+ T细胞对肠道微生物具有特异性的记忆反应会偶尔与肿瘤相关抗原发生交叉反应，从而有助于抗肿瘤免疫应答。Fluckiger等人最近的一项研究扩展了这一概念，证明了肿瘤主要组织相容性复合体(MHC) I类限制性抗原和肠球菌噬菌体蛋白之间的交叉反应性。研究者发现共生细菌海氏肠球菌（Enterococcus hirae）在其卷尺蛋白(TMP) 中含有编码MHC I类限制性抗原的原噬菌体。被含有这种原噬菌体的肠球菌定植的小鼠在用化学治疗药物治疗后能够产生TMP特异性CD8+ T细胞应答，该药物诱导肠球菌从肠道易位到脾脏。并且在噬菌体卷尺蛋白（称为TMP1）中发现了单个显性表位，随后显示其模拟致癌肽PSMB4。将TMP1肽直接用于DC或在大肠杆菌表面表达，足以抑制肿瘤生长并改善免疫治疗。最后，回到肠道微生物生态系统，研究者证明了编码TMP1肽的原噬菌体能够溶原肠道内的共生微生物肠球菌，突出了这些噬菌体的广泛传播潜力。鉴于肠道微生物组的巨大多样性以及肠道病毒群似乎由少数高度个性化但稳定的噬菌体主导，因此可能存在许多其他微生物抗原能够刺激适应性免疫反应并影响人类健康和疾病状态。

7 结语

随着我们对这些三方系统的深入研究，我们对噬菌体影响其细菌宿主和哺乳动物宿主的各种方式的理解将继续深入。我们目前对肠道病毒组的理解类似于婴儿肠道病毒的多样性，还是不成熟，但一定会随着时间的推移而发展和深入。测序技术和相关的生物信息学分析正在迅速发展，并导致了crAss样噬菌体的重要发现和主要肠道病毒生活方式的鉴定。展望未来，我们需要将患者微生物组的深度测序与肠道噬菌体生物学的研究有机地结合起来，以提高我们对该生态系统的理解和影响。噬菌体治疗这个曾经的边缘领域已迅速成为我们对抗抗生素耐药性感染战争的前沿。然而，我们必须小心，不要只关注这些直接的抗菌作用，还要考虑噬菌体捕食对微生物组、代谢组和免疫系统的更广泛影响。最后，噬菌体、细菌和哺乳动物免疫系统之间的三方相互作用需要多学科研究才能解开。最近的发现突出了对噬菌体的先天性和适应性免疫反应的复杂性，从而触发促炎和抗炎反应，可能有助于健康和疾病状态。可以说，我们正处于噬菌体生物学100多年历史中最激动人心的时期。