​磷酸钙才是草酸钙结石形成的小妖精​,为肾狂捏一把汗!

2021
09/03

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医学镜界
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   最近看过坎贝尔泌尿外科,才知道结石的形成的核心原来是磷酸钙,而不是草酸钙。每个人都可能在尿中发生高草酸尿症,但是不是每一个高草酸尿症都会形成结石,这里面的最核心的小妖精是磷酸钙。离开了磷酸钙,有可能就不能形成结石。真正的形成核心要素是磷酸钙。磷酸钙正是很多结石形成的老司机。缺少不了它。磷酸钙结石是一大类以磷酸根和钙离子形成的化合物为主要成分的结石总称。常见的磷酸钙结石包含碳酸磷灰石、透钙磷石和羟基磷灰石等。

1.尿中磷酸钙离子的过饱和

磷酸钙结石的形成也遵循成石机制的反应链,尿石形成的化学驱动力源于过饱和尿。这里需要注意两个问题:一是Pak等人曾报道结石内部结构的高度有序化提示结石的形成并非简单的沉淀,而是离子有序的吸附于晶核或是在离子间相互作用力的影响下形成的。二是在有机基质存在的前提下,尿液只要轻微过饱和磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O,DCPD)即可成核,然而,如果磷酸氢钙发生自发成核,过饱和度则需达到溶度积的2-3.5倍。此外,已经形成的晶核在不饱和的尿液中还可以发生溶解。

2.特定的pH环境

对磷酸钙结晶动力学而言,固相转化具有重要意义。在弱酸环境中(pH6.5-6.8)磷酸氢钙是一种更稳定的前体,而当pH>6.9时,磷酸氢钙将向磷灰石转化。磷酸钙的溶解度非常依赖于pH,当pH低于6.2时,磷酸钙的溶解度大大提高。可见pH是磷酸钙沉积的先决条件,是磷酸钙结石形成的决定性因素。其次,高钙尿是另外一种促进结石形成的因素。在高钙离子浓度下,草酸钙/磷酸氢钙混合结晶甚至可以发生在低PH的条件下。如果尿PH高于6.5,即使轻微的高钙尿都足够使磷酸氢钙结晶。在pH高于6.8时,即会形成磷酸氢钙和碳酸磷灰石的混合结晶

磷酸钙的形成首先取决于H3PO4的解离,在pH4.8-8.0的生理环境的水溶液中,磷酸一氢根和磷酸二氢根以相似的浓度共同存在。只有当PH≥9.5时,PO43-才会形成(pK=11.7)。因此,在生理条件下,Ca3(PO4)2似乎不太可能形成结晶。从热力学的角度看,羟基磷灰石(HAP)是最稳定相。但如果溶液pH较低,磷酸氢钙(DCPD)的稳定性将超过HAP。磷灰石通过下式形成:

5Ca2+ + 3H2PO4- + H2O =Ca5(PO4)3(OH)+7H+

根据参与的离子不同(H2PO4-,HPO42-),理论上磷灰石的前体可来源于磷酸氢钙和磷酸八钙。Hence认为磷酸八钙是磷灰石形成的不稳定前体的假设是很可能的,只是它极少被检测到存在于结石中。但是Pak认为DCPD才是结石成核的主要相,因为体外实验尿液中沉淀的磷酸钙从未出现过磷酸八钙。如果这种水解作用发生在有碳酸盐的地方(生理条件即可满足),碳酸根离子进入磷灰石结晶基质,即形成碳酸磷灰石。通常,磷酸根离子会被碳酸根离子置换,但是碳酸根离子置换羟基也有可能。

3.结晶的成核

在高pH值的条件下,磷酸钙理论上是可以自发成核的,但这一过程是否能在体内实现尚不可知。磷酸钙结晶的成核可能以异质成核为主,异质成核相对来说要容易许多。异质成核可以是尿中纤维碎片、脱落的上皮细胞及尿中大分子物质等,也可以是肾内钙化区和受损伤的尿路上皮表面。Achilles等人在凝胶结晶系统中观察到了磷脂卵磷脂可以促进磷酸钙球粒的成核,而Khan也发现了单层磷脂有着同样的功效。肾小管细胞表面覆盖的大分子层可能也起到了成核促进物的作用。这些大分子上钙结合位点的凝集可以积累钙离子并瞬间造成一个局部的高饱和度磷酸钙进而成核。

4.结晶的生长和聚集

电镜下观察到的结石超微结构可推测这些结晶生长的过程。羟基磷灰石内部的精细结构是由层叠的无定型物质组成的,他们以及表面的小结晶构成一个个直径在5-10μm的羟基磷灰石球。这些羟基磷灰石球体在结石内部可以单独存在,也可以团聚在一块形成直径大约50μm的更大的聚合体。结石的大小有限、圆形的形状和空心结构这些特征指向它们的生长环境是在尿动力学较差的管腔中,而不是发生在肾盏中。当有缓慢流动的液体经过时,腔内的液体围绕着几何中心旋转产生涡流,从而使尿液中的小颗粒在管腔周边悬浮,这些基质小颗粒围绕着腔壁形成一层一层的结构并伴随羟基磷灰石钙化,进而通过这种层叠的方式生长。透钙磷石的生长方式有所不同。通过图4a可看出,片状的透钙磷石结晶呈放射状排列,并在其生长的长度方向上断裂,形成圆形纹理。这意味着新形成的结晶,是在已存在的晶层上成核,进一步发展而来的。因此它们不按照延续长度的方式排列,而是呈现出散在又有序的多层片状结晶簇。正如在草酸钙结石成石机制所论及到磷酸钙的聚集后可能有两条去向途径:(1)磷酸钙被小管细胞内吞的途径,参与Randall's斑的形成。磷酸钙球粒可以通过细胞内吞或者穿过细胞间隙被转运到了基底膜或是间质组织,在小管外可以发生过度聚集,直到突破上皮,形成斑块,成为其他结晶的附着点。(2)磷酸钙结晶随尿液直接向集合系统和肾盏转运,这是通常磷酸钙成石的途径。在这一过程中,磷酸钙结晶面临三种结局:一是小结晶逐渐聚集成大结晶,最可能的原因是抑制物的缺乏或是抑制物结构的异常。尿液中任何钙盐的形成过程都可以被抑制物所改变,目前已经知道的抑制物有枸橼酸、镁和焦磷酸盐等。另外,多种多样的尿液大分子也有显著的抑制磷酸钙和草酸钙结晶生长和聚集的作用,例如骨桥蛋白、聚天冬氨酸、凝血酶原相关蛋白和TH蛋白等,这个抑制作用的机制是尿液大分子可以结合在结晶表面,通过减少结合位点和疏化作用阻碍结晶聚集。二是小结晶在抑制物的作用下无法增大最终被排出或是被小管细胞内吞。三是小结晶在小管内逐渐溶解。两种途径究竟哪种占主导地位,目前还不清楚,但是可以推测,如果磷酸钙聚集物体积过大,则难以被小管细胞内吞,从而留在管腔内,反之,则间质组织途径是主导。

磷酸钙结晶的滞留相较于其他结晶并无特殊不同,滞留的因素多是解剖异常、动力性或功能性梗阻。值得注意的是尿石盐晶体与肾细胞表面的相互作用在这过程中可能也发挥重要作用,在正常情况或肾细胞损伤不严重的情况下,飘浮于尿液中的微小晶体能随尿流很快排出体外,然而当肾细胞表面产生病理变化时,如小管上皮完整性被破坏,这些晶体粒子可与细胞表面相互作用,并粘附于细胞表面,使晶体滞留,这可能是尿石形成的一个重要病理生理过程。

 




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关键词:
形成,磷酸钙,结晶,结石,尿液

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