Nature：首次发现大脑通过免疫系统指导内脏脂肪的储存和燃烧

2021-09-03 09:18

近日，葡萄牙Champalimaud未知中心的研究团队在 Nature 期刊发表了题为：Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit的研究论文。

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

肥胖与十多种癌症有关，其中包括两种发病率很高的癌症——乳腺癌和结直肠癌。此外，肥胖也与心血管疾病有关，而心血管疾病更是全世界主要死亡原因。

最有害的肥胖类型，是由所谓的“深层脂肪”过度堆积造成的，与储存在皮下的脂肪不同，“深层脂肪”储存在我们的腹腔中，包裹着我们重要的内脏器官，因此也被称为内脏脂肪。正常情况下，内脏脂肪起着保护作用，但过多的内脏脂肪危害很大，而且很难消除，它们会产生不健康的蛋白质和激素水平，对邻近的组织和器官产生负面影响。

近日，葡萄牙Champalimaud未知中心的研究团队在 Nature 期刊发表了题为： Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit 的研究论文。

该研究发现一种神经元间充质细胞通过脑-脂肪回路控制脂肪组织中的2型先天淋巴样细胞 （ILC2）来调节肥胖。这一发现将大脑信号与内脏脂肪的免疫细胞有机连接，也是首次发现神经系统和免疫系统相互作用调控内脏脂肪的储存过程，有助于开发对抗肥胖和肥胖相关疾病的新疗法。

内脏周围脂肪的过度堆积与肥胖相关疾病密不可分。内脏脂肪虽然看起来像一个均匀的黄色团块，但它实际上是一个复杂的、异质的组织。除了脂肪细胞，它还含有神经元纤维和许多不同的细胞类型，包括免疫细胞如2型先天淋巴样细胞 （ILC2）。

ILC2对于许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康。然而，尚不清楚哪些细胞控制内脏脂肪中的ILC2，以及它们使用什么分子信息进行交流。

神经系统和免疫系统之间的相互作用已成为宿主防御和炎症的重要调节器，有研究曾报道交感神经活动驱动脂肪分解。但神经元和ILC2是否在脑-体轴上协同调节代谢和肥胖就无从得知了。

内脏脂肪中的神经元纤维（Th）属于周围神经系统，它负责各种生理过程，例如调节血压。小鼠的性腺脂肪组织（GAT）存在密集的交感神经元纤维网络。

首先，为了测试神经元是否影响局部ILC2，研究团队使用 6-羟基多巴胺（6-OHDA）消除了外周儿茶酚胺能神经元。这些神经元的消融导致ILC2的分泌活性受到损害。随后，他们通过构建的诱导型交感神经元纤维特异性敲除小鼠，对其施用聚乙二醇化白喉毒素（6-OHDA）来选择性消融外周交感神经元，如预期一样，这也导致了 ILC2 活性受损。相反，β2-肾上腺素能受体（ADRB2）激动剂克仑特罗的全身激活导致了脂肪ILC2的活性增强。

那么交感神经是如何调节脂肪ILC2的呢？研究团队构建了淋巴细胞特异性敲除ADRB2的小鼠（ADRB2ΔIl7ra），但是这种小鼠的脂肪ILC2功能未受干扰，然而，向这种小鼠施用6-OHDA时又会损害ILC2的活性，表明交感神经信号间接调节脂肪ILC2。

为了阐明交感神经元信号与ILC2活性之间的细胞联系，他们研究了Adrb2在脂肪非免疫细胞中的表达。间充质基质细胞（MSC）显示出最高的Adrb2表达，并且MSC与交感神经轴突非常接近。因此，他们通过将构建MSC特异性ADRB2敲除小鼠（Adrb2 ΔPdgfra），发现这种小鼠的ILC2活性降低，表明神经间充质信号调节脂肪ILC2。

为了研究神经间充质相互作用如何导致脂肪驻留ILC2 的激活，研究团队分选出来自6-OHDA治疗小鼠的MSC进行全基因组转录组测序。他们鉴定了227个受调节的转录物，其中36个在6-OHDA处理的小鼠中下调。MSCs高度表达Gdnf，并且6-OHDA处理显著降低其表达。化学交感神经消融或ADRB2刺激改变了脂肪中Gdnf的表达，特别是在MSCs中。

脂肪免疫细胞亚群的分析显示ILC2s表达相对高水平的神经营养因子受体RET。为了研究RET在脂肪ILC2s中的作用，研究团队构建了造血细胞特异性Ret敲除小鼠（RetΔVav1）。这种小鼠显示ILC2 活性受损，表明神经间充质相互作用通过RET调节脂肪 ILC2。

接下来，为了检查局部交感神经纤维如何整合区域和高级回路，研究团队表征了性腺脂肪（GAT）的神经元连接。他们通过将逆行绿色荧光蛋白标记的腺相关病毒（AAV）注射入GAT来进行追踪。AAV感染了脂肪组织中的Th阳性神经元纤维，包括生殖股神经，并纵向延伸至腰大肌的腹侧。他们将离散的神经元细胞体追踪到椎前主动脉肾神经节（ARG）和背根神经节（DRG）。

为了研究GAT-主动脉肾轴是否连接到高级回路，他们使用产生荧光蛋白的伪狂犬病病毒进行了多突触追踪。使用来自GAT或ARG的伪狂犬病病毒逆行追踪确定了与脑干、中脑、杏仁核和下丘脑中重叠离散脑区以及下丘脑室旁核的多突触连接，表明GAT多突触地连接到该下丘脑核。

最后，为了进一步了解主动脉肾神经元回路对GAT ILC2的影响，他们对生殖股神经进行了单侧手术消除，发现GFx的ILC2的活性降低，而这与GDNF表达的减少有关。然后他们使用化学遗传学方法调节了这些神经元的活动，发现抑制表达AAV的神经元导致Gdnf下调和ILC2活性降低，而激活携带AAV的神经元导致Gdnf上调和ILC2活性增加。总之，这些数据确定了连接到离散大脑区域并控制GAT ILC2功能的主动脉肾-脂肪回路。