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【衡道丨干货】2021版胸部肿瘤WHO分类肺上皮性肿瘤新增类型解析—肺玻璃样变透明细胞癌（HCCC）

2021

09/02

衡道病理

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2021版胸部肿瘤WHO分类[1]肺上皮性肿瘤中，新增了三种肿瘤实体

2021版胸部肿瘤WHO分类[1]肺上皮性肿瘤中，新增了三种肿瘤实体，分别为：腺瘤中增加了细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（bronchiolar adenoma/ciliated muconodular papillary tumor，BA/CMPT），其它上皮性肿瘤中增加了胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤（Thoracin SMARCA4-deficient undifferentiated tumor，SMARCA4-UT），涎腺型肿瘤中增加了肺玻璃样变透明细胞癌（Hyalinizing clear cell carcinoma，HCCC）。现对肺HCCC进行详细介绍。

上海交通大学医学院瑞金医院

胸部病理亚专科负责人

病理科主治医师陈晓炎

上海交通大学医学院瑞金医院

病理科医师柳蒋书

1、肺HCCC的定义：

2021版WHO中的定义为“Hyalinizing clear cell carcinoma is a low-grade malignant epithelial tumour with cords, trabeculae, and nests of clear and eosinophilic cells infiltrating within a background of myxohyaline and cellular fibrous stroma.”。

其定义中包括以下几个要点：

（1）低度恶性上皮性肿瘤；

（2）肿瘤细胞呈索状、巢状、梁状排列；

（3）肿瘤细胞胞质透明或嗜酸性；

（4）肿瘤背景为黏液透明变、富于细胞的纤维性间质。

2、ICD-O编码：8310/3。

3、肺HCCC流行病学：

肺原发HCCC少见，国内外文献报道约20例，占肺原发性肿瘤不足0.09%；国内李媛教授团队新近总结了8例肺原发涎腺型透明细胞癌的临床病理学及分子遗传学特征，是目前为止最大宗的报道[2]。患者发病年龄范围为30～66岁，女性稍多见。

4、肺HCCC的起源、位置及临床表现：

肺HCCC起源于气管、支气管黏膜下的小涎腺腺体，与涎腺发生的透明细胞癌（clear cell carcinoma）组织病理学形态及分子遗传学相似。肿瘤主要位于中央支气管，最大径9mm～35mm，可侵犯邻近支气管软骨。由于肿瘤所在位置关系，主要引起支气管阻塞、咳嗽和呼吸困难的症状，少数可出现咯血[3]。

5、肺HCCC病理学特征：

（1）大体改变： 肿瘤相对局限、无包膜形成，切面呈棕白色。

（2）镜下形态： 肿瘤由小到中等大小的瘤细胞组成，细胞排列成索状、巢状或小梁状，胞质透明或淡嗜酸性，胞质内偶有黏液分泌，一般无角化珠形成，核异型性小，核分裂象罕见，无坏死。背景中黏液透明基质与纤维性基质交替出现。肿瘤可于神经周围浸润，肿瘤周围可见淋巴细胞浸润[4]。

图1[1]：肺HCCC A. 示玻璃样变透明细胞癌起源于支气管，向支气管内生长，肿瘤浸润支气管周围软组织，伴周围淋巴细胞炎症反应；B. 示两类细胞，一类细胞胞质嗜酸（左），一类细胞胞质透明（右）。

图2[5]. 肺HCCC：A. 该肿瘤位于肺中央（注意软骨）。胶原化间质背景中，瘤细胞呈巢状、管状排列；B. 肿瘤组织呈筛状结构，细胞小到中等大小，立方形，嗜酸性；C. 肿瘤组织呈实性结构，细胞质淡染，核圆形至椭圆形，核仁不明显，核分裂象罕见（箭头处见一个核分裂象）；D. 肿瘤组织呈管状结构，细胞质透明；E. 肿瘤细胞巢被胶原纤维包绕；F. EWSR1基因重排阳性。

（3）免疫表型：肿瘤细胞表达CK7、高分子量细胞角蛋白（34βE12）、CK5/6、p63和p40，有文献报道也可表达EMA、CAM5.2、CK19和CK14[4]，不表达CK20、TTF1、Napsin A、S100、SMA、CgA和SYN。

图3[6] 支气管HCCC免疫组化染色结果：肿瘤细胞表达CK7、CK5/6、p40及p63。

6、肺HCCC鉴别诊断：

（1）透明细胞型鳞状细胞癌： 肺原发HCCC可以出现鳞化且表达鳞状上皮标记p40、p63及CK5/6，因此需要与透明细胞型鳞状细胞癌进行鉴别。后者细胞异型性更加明显，核分裂象多见，无EWSR1-ATF1基因融合可资鉴别。

（2）黏液表皮样癌： 由于肺原发HCCC发生部位与黏液表皮样癌相同，且可以出现黏液分泌或表皮样分化，因此需要鉴别两者。黏液表皮样癌包括三类细胞：黏液细胞，表皮样细胞及中间型细胞，并且具有特征性的MAML2基因重排可资鉴别。

图4[6] 支气管黏液表皮样癌组织形态 a 透明细胞成分（右）和嗜酸性中间细胞成分（左）逐渐相互转化；b富含黏蛋白的细胞（右）和中间细胞（左）；c 透明细胞成分伴有玻璃样变的胶原带（底部）；d 透明至嗜酸性成分，偶有腺体形成（箭头）。

（3）透明细胞型肌上皮癌： 肺肌上皮癌中瘤细胞呈现透明细胞形态时需要与HCCC鉴别。

形态上，前者常常仅由肌上皮组成，没有管状或腺样结构，核异型性明显，核分裂象及坏死易见；而后者核分裂极少，无坏死；免疫表型上，前者表达肌上皮标记（SMA、Calponin)、S-100、GFAP而后者不表达；基因改变上，虽然肌上皮癌也具有EWSR1基因重排，但其融合形式为EWSR1-PBX1，EWSR1-ZNF444及FUS-KLF17等，不同于HCCC（见下文）。结合形态、免疫表型与基因改变可以鉴别两者。

（4）实体型腺癌： 实体型肺腺癌瘤细胞可呈透明细胞特征，但免疫组化标记表达TTF-1及NapsinA。

（5）转移性癌： 涎腺原发的HCCC转移至肺部，以及不同来源的具有透明细胞形态的癌转移至肺部，可通过病史、肿瘤位置（转移性肿瘤常表现为周围型肿块而非中央型）及免疫表型进行鉴别，如转移性透明细胞肾细胞癌及转移性卵巢透明细胞癌，免疫组化PAX8阳性。

7、肺HCCC分子改变：

绝大多数肺HCCC具有EWSR1-ATF1基因融合，个别病例报道了一种新的融合，即EWSR1-CREM融合，这种分子异常也存在于原发头颈部HCCC中[7]。

需要注意的是，EWSR1基因重排存在于多种肿瘤中，如淋巴造血系统肿瘤、尤文肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、透明细胞肉瘤、黏液软骨肉瘤和黏液性脂肪肉瘤。而且EWSR1-ATF1融合基因也不是HCCC所特有的，在透明细胞肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、血管肉瘤和软组织肌上皮肿瘤中也可出现[5]。

8、肺HCCC诊断标准：

2021版WHO中HCCC诊断标准如下：

（1）Essential：不同比例的胞质透明和胞质嗜酸性的低级别上皮细胞，分布于黏液透明变和硬化性间质背景上。

（2）Desirable：EWSR1-ATF1基因融合

9、肺HCCC治疗及预后：

肺HCCC是低度恶性肿瘤，病程缓慢，临床治疗以手术切除为主。文献报道[2]，20 例患者手术完整切除后，仅1例发生支气管旁淋巴结转移；18例患者随访6~181个月，仅1例复发。

参考文献：

1. 第5版胸部肿瘤WHO分类。

2. 薛倩倩,黄焰,左淑英,等. 肺原发涎腺型透明细胞癌临床病理学及分子遗传学特征[J]. 中华病理学杂志,2021,50(7):728-733.

3. Doxtader EE, Shah AA, Zhang Y, et al Primary salivary gland-type tumors of the tracheobronchial tree diagnosed by transbronchial fine needle aspiration:clinical and cytomorphologic features with histopathologic correlation. Diagn Cytopathol.2019 Nov;47(11):168-76.

4. Garcia JJ, Jin L,Jackson SB,et al Primary pulmonary hyalinizing clear cell carcinoma of bronchial submucosal gland origin.Hum Pathol.2015 Mar;46(3):471-5.

5. Roden AC. Recent updates in salivary gland tumors of the lung. Semin Diagn Pathol. 2021;38(5):98-108.

6. Takamatsu M. Sato Y, Muto M, et al. Hyalinizing clear cell carcinoma of the bronchial glands: presentation of three cases and pathological comparisons with salivary gland counterparts and bronchial mucoepidermoid carcinomas. Mod Pathol. 2018 Jun;31(6):923-33.

7. Chapman E,SkalovaA, PtakovaN,et al Molecular profling of hyalinizing clear cell carcinomas revealed a subset of tumors harboring a novel EWSR1-CREMfusion: report of 3cases. Am JSurg Pathol.2018 Sep;42(9):1182-9.

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