基因集泛癌能发11分+? 让我们一起来学习这篇BIB的思路吧!

2021
09/03

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导语

GUIDE 

炎症小体(inflammasome)是由多种蛋白质组成的复合体,能够调节caspase-1的活化进而在天然免疫中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。NLRP3炎症小体被被认为是肿瘤的双刃剑,然而,仍然缺乏对癌症中NLRP3-炎症相关基因的系统评估。   

 
背景介绍




继单基因泛癌之后,基因集泛癌分析逐渐成为热点。通过基因集预测癌症患者预后显然比单基因更具有说服力。今天小编就为大家带来一篇2021年7月刚刚发表在Briefings in bioinformatics的炎性小体基因集的泛癌分析。本文思路简洁清晰,可以作为一篇很好的范文!


 
数据介绍




从TCGA获取24种癌症的基因表达数据和相关临床数据(TCGA,http://cancergenome.nih.gov/)。从GEO获取RNAseq数据集,包括正常的样本GSE13507、GSE41258、GSE26886、GSE90604-GPL17692、GSE31056和肿瘤样本GSE36895、GSE11151、GSE101728、GSE10072、GSE30219、GSE71729、GSE19422、GSE87211、GSE15605、GSE46517和GSE63678(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。

 
结果解析




01  
NLRP3炎症小体基因集的差异表达  

首先,作者基于单样本基因集富集分析 (ssGSEA)计算NLRP3炎症小体基因集评分,并量化24种癌症中的这些基因的表达水平。这24种癌症在炎症小体基因集评分方面具有显着差异(ANOVA,P < 0.0001,图1A)。所有癌症都表现出跨度广泛的NLRP3炎症小体评分,并且都有部分个体具有高评分(图1A)。在所有癌症中,肾透明细胞癌 (KIRC) 的评分平均水平最高,而肾嫌色细胞 (KICH) 最低(图1A)。第二,在这24种癌症中,有15种癌症在正常和肿瘤样本之间具有显著的炎症小体基因集差异表达(图1B-C)。与正常样品相比,在ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP和SKCM中表现出较高的炎症小体基因集表达,而BLCA、COAD、LIHC、LUAD、LUSC、PAAD、PCPG、READ和UCEC中表达较低。第三,在30个炎症小体基因中,APP、HSP90AB1、TXN 和 TXNIP 在癌症中显著高表达(图1D)。


Figure 1


02  
炎症小体基因集的甲基化情况  

为了更好地了解NLRP3-炎症小体相关基因对肿瘤机制的影响,作者分析了位于这15种癌症中的炎症小体基因的启动子区域的甲基化CPG。结果显示,在这15种癌症中,有3种癌症(GBM、PCPG和SKCM)没有炎症小体基因的甲基化,READ则拥有最多炎症小体基因数量的甲基化(16个)。


03  
炎症小体基因表达与肝癌和皮肤癌患者预后相关  

为了调查炎症小体相关基因表达与癌症患者存活率之间的相关性,作者进行了生存分析。首先,作者使用Cox回归分析来寻找与癌症相关的炎性小体基因。其中,NLRP3-炎性小体基因集在肺腺癌中与患者总体生存率相关的基因数量最多(图2A)。在肾透明细胞癌中拥有最多数量的与患者RFS有关的炎性小体基因(图2B)。其次,作者发现NLRP3-炎性小体基因集的整体表达与SKCM显著相关(HR = 0.547,P = 0.0004),与LIHC显著相关(HR = 0.635,P = 0.018) (图2C-D)K-M曲线显示,LIHC和SKCM的高低组在预后和存活率差方面存在显著差异。低组的患者在LIHC(P = 0.0234,图2E)和SKCM(P = 0.0029,图2F)中拥有更差的预后。

Figure 2

04  
炎症小体基因集表达是SKCM患者的独立预后因素  

作者进行了单因素和多多因素COX回归分析,以确定NLRP3-炎症小体基因集的表达是否可以作为LIHC和SKCM患者的独立预后因素。结果表明,T阶段与 LIHC患者的RFS显著相关,可被视LIHC患者的独立RFS预测因素(多因素COX回归:HR = 2.133,P = 0.001)(图3A-B),然而,NLRP3 炎症小体基因集不是独立预后因素(HR = 0.755,P = 0.224,图3A-B)。种族(HR = 3.188,P = 0.009)和T阶段( HR = 1.736,P = 0.003) 是SKCM患者的OS独立预后指标。同时,NLRP3炎症小体基因集也是SKCM患者的OS独立预测指标(HR = 0.612,P = 0.011)。

为了进一步研究SKCM中基于验证小体基因的评分的临床潜力,根据这些临床特征进行了分层分析。结果表明,评分似乎更适用于预测T1和T2、N1、N2和N3、M0和0期、I期和II期亚组中SKCM患者的OS(图3E)。低评分组患者的临床预后结果明显比高评分组患者更差。

作者在GEO中验证了先前在TCGA中的炎症小体基因的预后结果,发现两者几乎完全一致。


Figure 3

 
05  
15种癌症中炎性小体相关基因与肿瘤浸润淋巴细胞显著相关  

作者使用了三种方法来估计不同癌症中CD8+T细胞和CD4+调节T细胞的免疫浸润水平。第一种方法,我们使用SSGSEA计算CD8+T细胞和CD4+调节T细胞的浸润水平。第二种方法,利用TIMER数据库cistrome.shinyapps.io/timer)。第三种方法,下载了 先前Thorsson et al.的数据,比较 CD8+T细胞和 CD4+调节T细胞在多种癌症中的免疫浸润。

结果显示,NLRP3炎症小体基因集与15种癌症中的这些免疫特征高度相关。特别是,在12种癌症的免疫特征中,肿瘤浸润淋巴细胞浸润与炎症小体打分的相关程度最高(图5A)。除了NLRP3分数,一些炎症小体相关基因的表达也与15种癌症的免疫特征显著相关(图5B)。GBP5、CASP1、NLRP3和PSTPIP1在15种癌症中显示出与所有这些免疫特征显著相关。相比之下,ATAT1在除了ESA的14种癌症中表现出明显的负关联(图5B)。

此外,作者还调查了NLRP3炎症小体与IL-1+和IL-18的表达水平之间的关系。NLRP3炎性小体分数与除ESCAL、KIRP和PAAD以外的所有15种癌症和12种癌症中的IL-1+的表达水平显著呈正相关(图5C)。


Figure 5

06  
炎症小体基因集评分预测15种癌症免疫特征  

作者使用ROC曲线评估NLRP3炎症小体评分预测两个免疫特征(免疫评分和免疫CYT)。根据每种癌症患者的免疫特征得分中位数被定义为高组和低组。其中,糖酵解活性在预测三种癌症类型(GBM、PAAD和PCPG)的免疫评分方面具有中等潜力,TMB作为15种癌症免疫评分的指标潜力较低(图6A)。对于CYT,炎症小体基因集评分在三种癌症(COAD、GBM和READ)中具有中等潜力,而糖溶质活性在GBM和PCPG中具有中等预测潜力,TMB在所有15种癌症中均预测潜力较低(图6B)。


Figure 6


07  
炎症小体基因集与免疫检查点有关  

作者调查了NLRP3炎症小体基因集是否与免疫治疗反应相关。首先,通过 ssgsea算法计算每位患者炎症小体基因和检查检查点之间的关联。作者观察到炎症小体与15种癌症的免疫检查点基因显著呈正相关(图7A)。与低分组相比,炎症小体得分高的患者表现出明显较高的免疫检查点基因表达水平(图7B)



Figure 7
 
小编总结




这篇BIB对NLRP3炎症小体基因集进行了综合泛癌分析,说明了炎症小体可以作为SKCM的一个独立预测因素,并与肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤微环境中强相关。这篇基因集泛癌的研究思路清晰,工作全面,可以作为一篇基因集泛癌的范文来学习!

   
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关键词:
NLRP3,集泛癌,基因集,免疫,细胞,炎性

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