Neuron：清华大学郭增才团队揭示工作记忆的生成机制

2021

09/02

生物世界

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工作记忆将信息短暂地存储在大脑中，其对学习、推理、决策和意识等复杂认知行为起关键作用。

工作记忆将信息短暂地存储在大脑中，其对学习、推理、决策和意识等复杂认知行为起关键作用。基于工作记忆在人类高级认知活动中的重要性，Goldman-Rakic甚至把它评价为“也许是人类心理进化中最重要的成就”。

过去的一个多世纪，科学家采用脑区损伤方法发现很多脑区与工作记忆相关，使用电生理记录技术发现很多脑区的神经活动编码工作记忆信息，这些结果表明工作记忆在大脑中具有广泛分布的特点。在工作记忆过程中，不同记忆会引起同一群神经元的不同响应，多脑区网络如何影响神经元产生不同响应来编码不同记忆信息并不清楚。

2021年8月31日，清华大学医学院、清华－北大生命科学联合中心、IDG/麦戈文脑科学研究院郭增才课题组在神经科学领域权威学术期刊 Neuron 在线发表了题为：A Cortico-basal ganglia-thalamo-cortical Channel Underlying Short-term Memory 的研究论文。

该研究揭示皮层、基底节和丘脑形成的多脑区网络如何促进工作记忆（的短时记忆成分）的形成。

首先，研究团队确立基底节系统对工作记忆（的短时记忆成分）的重要性。在延迟反应任务中，小鼠的胡须在采样区间接受两种不同的扰动，在短暂的延迟后小鼠需要根据胡须刺激的强弱有选择性地舔左边或右边的水嘴来获取奖赏（图1A）。在采样区间，既没有感觉信息的输入也没有运动信息的输出，因此该时间段编码了短时记忆。研究者采用光遗传技术，在短时记忆区间特异地激活或抑制基底节到丘脑的投射（图1B, D），发现光遗传操控特异地影响小鼠的选择偏好性（图1C, E），说明基底节系统对工作记忆有重要作用。

图1 激活或抑制基底节到丘脑的投射对小鼠的选择偏好产生特异的影响。基底节的输出核团黑质网状部SNr表达ChR2或者Arch，通过光纤照射丘脑VM区可特异性地激活或抑制SNr到VM的投射。激活左半脑的投射产生对同侧的偏好性，抑制则产生对对侧的偏好性。

然后，研究者研究扰动基底节到丘脑的投射如何影响皮层的神经活动。前运动皮层（ALM）的神经元编码不同试验类型，即在不同试验类型中神经元的活动具有差异（选择性神经活动）（图2B, F）。干扰SNr到丘脑的投射会显著地降低ALM神经元的选择性（图 2C, G）。

在不同试验类型中，群体神经元活动在高维空间中形成不同的轨迹，研究者进一步采用降维分析方法将轨迹投影到编码方向（图2D, H）。激活SNr到VM的投射特异地推动ALM神经元对侧轨迹向同侧靠近，而抑制则会使ALM神经元同侧轨迹向对侧靠拢（图2D, H）。操控丘脑的另一个抑制性输入（来自丘脑网状核）并不能特异地调控ALM轨迹，表明基底节到丘脑的投射有选择性地调控皮层对工作记忆的编码。

图2 激活或抑制SNr到VM的投射特异地调控ALM群体神经元的工作记忆编码轨迹。

黑质网状部SNr的神经元如何编码工作记忆？研究者采用多通道电生理技术从大脑深层记录到了695个SNr神经元（图3A），发现SNr神经元的活动可编码感觉、抉择和对错信息（图3C）。进一步研究发现抉择信息在SNr中存在一个热点区域，这个区域的神经元编码更多的试验类型信息（图3B）。

图3 SNr神经元的记录和编码分布特点

那么SNr神经元的编码信息从哪里来呢？研究者进一步在记录SNr神经活动的同时抑制前运动皮层ALM的神经活动（图4A）。皮层的抑制可显著降低SNr神经元的选择性，表明皮层给基底节系统提供关键输入信息（图4B）。同时皮层抑制特异地影响SNr神经活动的轨迹，将对侧试验中的活动轨迹推向同侧轨迹（图4C），表明皮层可有特异地调控SNr对工作记忆的编码。