嘉和生物高度差异化CD20/CD3双抗,实现首次人体临床试验首例患者入组

2021
09/03

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生物世界
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撰文 | 生物世界

编辑 | 王多鱼


2021年8月31日,嘉和生物宣布旗下GB261(CD20/CD3,BsAb)在澳大利亚Peninsula & South Eastern Haematology & Oncology Group 中心开展的首次人体临床试验(FIH)完成首位B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者入组。


这项用于B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者治疗的CD20/CD3双特异性抗体(GB261)临床试验此前由澳大利亚Bellberry 临床研究伦理委员会(Bellberry HREC)递交。


由此,GB261作为一个全球创新的双抗 T Cell Engager 新药的首次人体研究,完成人体临床试验澳洲伦理委员会递交、审核和首位患者入组,快速实现国产CD3/CD20双抗的首次进入临床


GB261是 AB Studio 公司高低双抗平台设计并由嘉和生物进一步开发的一款结合CD20和CD3的双特异型抗体。


双特异性抗体(BsAb)能够结合两种不同的抗原,或结合同一抗原的两个不同表位,从而发挥作用。T 细胞接合器双抗是双特异性抗体的一种。这种双抗能够将T细胞细胞直接靶向肿瘤细胞并介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤,因此,在肿瘤免疫治疗中极具前景。


目前,全球共有两款T细胞接合器类双抗体药物上市,分别是TrionPharma公司的Catumaxomab(靶向CD3和EpCAM,适应症为癌性腹水,但已于2017年6月宣布永久撤市,目前该双抗正在准备重新上市)和安进公司的Blincyto(靶向CD3和CD19,适应症为急性B淋巴细胞白血病),以及罗氏公司的Emicizumab(靶向凝血因子X和因子IXa,适应症为血友病)


另外,根据药融云全球药物研发数据统计,全球在研的含靶向CD3靶点的T细胞接合器类双抗有249个, 高居双抗类药物的榜首,可见其在双抗领域的地位。


数据来源:药融云全球药物研发数据库


热门靶点——CD3


CD3(分化簇3,cluster of differentiation 3)是一种蛋白质复合物和T细胞共受体,参与活化细胞毒性T细胞(CD8+ naive T细胞)和T辅助细胞(CD4+ naive T细胞)。它由四个不同的链组成。在哺乳动物中,该复合物包含一个CD3γ链,一个CD3δ链和两个CD3ε链。这些链与T细胞受体(TCR)和ζ-链(zeta-chain)在T淋巴细胞中产生激活信号。TCR与 ζ-链、CD3分子共同构成TCR复合体。


由于CD3在CD4、CD8等多种T细胞表面进行表达,偏向CD3复合体的ε链的抗体对于T细胞的激活作用更为显著,但潜在的毒性也是其不可忽视的缺点之一。


基于CD3靶点的双抗优化


在基于CD3靶点的双抗中,CD3抗体与抗原的亲和力是关注的重点之一。若亲和力太强,则会过度的激活T细胞,导致细胞因子风暴;而亲和力太弱,则治疗效果会大打折扣。


在试验设计中,GB261通过在美罗华单侧VH中用CD3单抗的抗原结合氨基酸取代原CD20结合氨基酸并适当调整CD3的抗原结合力,获得了高CD20亲和力及超低CD3亲和力的双抗。该双抗能够保留T 细胞有效活化的基础上降低细胞因子风暴


在体外试验中,和临床阶段的标靶双抗相比,当GB261与1:1的美罗华耐药肿瘤细胞及人PBMC温育时,肿瘤细胞杀伤类似,但GB261引起的细胞因子释放远低于标靶双抗。而当肿瘤细胞比例显著高于人PBMC比例时,不管是在体外实验还是动物试验中,GB261都有更好的肿瘤杀伤及抑制效应


同时,GB261是继TrionPharma公司的Catumaxomab后第一个保留了Fc 效应功能的T Cell Engager类双抗。2009年,欧盟批准的第一个治疗性双特异性抗体——欧盟批准的第一个治疗性通过利用工程化的Fc臂特异性地与免疫附属细胞的CD32A结合,并且靶向CD3和EpCAM。利用ADCC、CDC和T细胞活化的互补与协同作用,清除肿瘤细胞并拮抗肿瘤异质性,让人体免疫系统产生一定的免疫记忆,进一步抑制肿瘤的转移与复发GB261的高CD20亲合力保留了类似于Catumaxomab的肿瘤多杀伤机制, 而其超低的CD3亲和力设计既避免了ADCC、CDC对T细胞的杀伤,也避免了Fc和FcR受体结合引起的额外细胞因子风暴。在体外实验和动物实验中达到了预期的安全性和有效性平衡。


2014年,安进获FDA批准的Blincyto是基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物,靶向CD3和CD19,用于治疗急性B淋巴细胞白血病。但半衰期短。后来,安进开发了新一代双抗技术平台HLE BiTE。在原来BiTE分子结构上融合Fc片段,获得了更不易聚集、物理和化学稳定性更强、半衰期延长的双抗分子。


GB261的类IgG结构使其与IgG1单抗有类似的半衰期。在Fc区采用的ETYY突变设计也比传统的“KIH”有更好的双特异性抗体形成比例,成药性更好。通过CMC优化,GB261的产量可达6g/l,双抗纯度和收率都高于市场平均水平



嘉和生物的GB261是双抗研发史上一次重大突破,通过体外实验和动物试验数据回答了T Cell Engager研发领域的两大问题:


1)CD3亲和力可以降至多低,T Cell Engager依然可以活化T细胞?


2)Fc效应功能能否保留及保留的意义为何?


若未来临床数据能够验证体外实验结果,将为整个T Cell Engager研发领域做出贡献。我们期待GB261临床试验的顺利进行,早日带来好消息,早日成药,惠及更多患者。




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关键词:
GB261,CD20,双特异性,细胞,肿瘤,抗体,药物

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