2021超级访问 | 秦卫军、薛蔚：展望中国CRPC 治疗多重获益新时代

7月16-18日，由中国医师协会泌尿外科医师分会主办的“2021中国医师协会泌尿外科医师分会(CUDA)年会”在杭州顺利召开。

会上针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一前列腺癌治疗难点进行讨论，强调应积极实现非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）骨转移治疗的未满足需求。

本期《超级访问》邀请到前列腺癌领域的两位大咖，空军军医大学西京医院的秦卫军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚教授，分别针对nmCRPC和mCRPC骨转移的治疗进展进行深入解读。

空军军医大学西京医院  秦卫军教授

秦教授您好，请问您认为目前中国前列腺癌的治疗管理现状如何？面临哪些未满足的临床需求和挑战呢？

2020年，中国和美国新发前列腺癌患者分别占全球8.2%和14.8%，但是中国的死亡病例却占全球的13.6%，远高于美国8.6%的占比。这一反差凸显了目前我国前列腺癌的防治管理尚与发达国家存在较大差距。加之近年来，前列腺癌已成为中国男性发病率及死亡率上升最快的癌种，我国的前列腺癌疾病负担正在快速增加。

几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后都会进展为CRPC，而当CRPC发生转移后，其5年生存率仅为3%。

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）作为前列腺癌发展过程中的独立阶段，其年进展风险为34%，年死亡风险为16%，是仅次于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的高危阶段，一旦进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）,患者的死亡风险将骤增至56%，生存期显著缩短。

因此，nmCRPC是遏制CRPC进展转移的关键治疗窗。但研究显示，对nmCRPC患者仅进行单纯ADT治疗，1/3的患者在不到2年的时间内会进展为mCRPC，现有治疗无法满足nmCRPC治疗需求。临床亟需有效治疗手段延缓nmCRPC进展，改善患者生存。

nmCRPC作为前列腺癌的一个独立发展阶段，其治疗目标与治疗手段有哪些特点呢？

延长患者生存是nmCRPC治疗的核心目标，此外nmCRPC阶段的患者除ADT治疗相关不良事件外无前列腺癌相关症状且体能状态良好。

因此nmCRPC的治疗目标需兼顾生存改善与生活质量维持，包括延缓转移、改善生存期，维持生活质量三大目标。

2018年开始，SPARTAN、PROSPER、ARAMIS等大型Ⅲ期临床研究陆续证明对AR具有更高的选择性和亲和力的新型AR抑制剂联合ADT治疗nmCRPC可显著延缓转移并延长患者生存期，从此改变了nmCRPC的治疗格局。

同年，国际权威指南开始陆续提出nmCRPC的规范治疗建议。目前，全球权威指南（2019 CUA，2020 EAU，2020 ESMO，2020 CSCO，2021 NCCN）已一致推荐达罗他胺等新型ARi作为PSADT≤10个月的nmCRPC患者的标准治疗，也是唯一获得I级推荐（1A类证据）的nmCRPC治疗手段。

新一代ARi达罗他胺治疗nmCRPC，具有哪些优势呢？

达罗他胺获批治疗nmCRPC适应症的关键III期临床研究ARAMIS是一项双盲、随机对照、国际多中心Ⅲ期研究，旨在研究接受传统ADT治疗的nmCRPC患者中，应用达罗他胺治疗的有效性和安全性。该研究共纳入1509例患者，以2:1比例随机分组，在ADT治疗的基础上接受达罗他胺（955例）或安慰剂（554例）治疗，并允许有癫痫史的患者参与。

ARAMIS研究结果证实，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂+ADT组的18.4个月（HR=0.41;95% CI，0.34-0.50；p＜0.001），获益不止翻倍。研究揭盲之后，虽然对照组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，但达罗他胺组仍可显著降低31%的死亡风险（HR=0.69;95% CI,0.53-0.88;p=0.003）

nmCRPC大多没有症状，患者对生活质量维持的要求高，因此治疗的一个关键目标是尽量最小化治疗相关的不良事件，因为这些不良事件可能会对日常治疗的积极性产生负面影响并最终导致停药。得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，新一代ARi达罗他胺的血脑屏障透过率仅为其他新型AR抑制剂的1/10左右，对GABA（γ-氨基丁酸）无抑制作用，中枢神经不良反应更低。

ARAMIS研究表明，达罗他胺与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等不良反应率相似。达罗他胺组与安慰剂组3/4级不良事件发生率相差＜5%，不良反应发生率和安慰剂相当，因不良事件导致的永久停药与安慰剂相当（8.9% vs 8.7%），而其他两种新型ARi均较安慰剂明显升高，恩扎卢胺 VS 安慰剂为17.0% VS 8.8%，阿帕他胺 VS 安慰剂为14.9% VS 7.3%，可见达罗他胺安全性更优。

根据前列腺癌版-癌症治疗功能评价量表（FACT-P）的前列腺癌子集得分，在192周的全程治疗中，达罗他胺可以维持nmCRPC患者的生活质量。

绝大多数前列腺癌患者都患有合并症，在ARAMIS研究中，达罗他胺组有98.7%的患者合并了至少一种其他药物，包括抗凝类（利伐沙班、华法林等），助眠类（地西泮，咪达唑仑等），抑酸类（奥美拉唑等）等常用药物，未增加达罗他胺不良反应的发生。因此加拿大泌尿外科协会（CUA）强调应用nmCRPC治疗时应注意药物潜在相互作用并列举了可与不同新一代AR抑制剂发生相互作用的常用药物，其中与达罗他胺产生药物相关作用的药物仅有8种，为其余新一代AR抑制剂的1/9-1/10。

因此，达罗他胺不仅充分满足nmCRPC“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”的目标，同时还为患者及医生提供了更加便捷的用药管理。

上海交通大学医学院附属仁济医院  薛蔚教授

薛教授您好，mCRPC骨转移的治疗一直是临床实践中的难点，您认为中国mCRPC治疗所面对的挑战和困难有哪些？

当CRPC进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，90%的患者会发生骨转移，其5年生存率仅为3%。骨转移不仅在早期即可导致疼痛并持续加重，严重影响mCRPC患者的生存质量，还可导致病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SSE）缩短患者的总生存期。

因此在晚期前列腺癌的治疗中尤其需要解决骨转移带来的问题。

目前国内针对mCRPC的主要治疗药物可以分为两大类，即针对骨相关事件的骨靶向治疗和针对肿瘤细胞的全身治疗药物。骨靶向药物包括双膦酸盐和RANKL抑制剂，但骨靶向药物仅可预防骨相关事件发生，缓解症状，却不能延长患者OS；全身治疗药物包括化疗和抗雄激素通路治疗，而全身治疗药物虽然可以延长患者OS，但对于骨转移灶的疾病控制有限。

既往临床也使用β核素如锶-89，但也仅针对骨痛缓解，无生存获益且血液毒性较大，已经不是常规用药。国内mCRPC骨转移患者仍急需可以全面解决上述临床需求的药物。

目前国内可及的创新药物中是否已有可全面满足mCRPC“生存期与生存质量兼顾”治疗需求的选择？

镭-223是一种发射α粒子的靶向治疗药物，其活性部分模拟了钙离子，通过与骨骼中的羟基磷灰石形成复合物，可选择性靶向骨转移病理骨增生活跃的区域。

镭-223发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。同时，由于其α粒子发射半径小于100微米（不到10个细胞直径），能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。

镭-223于2020年8月获批用于治疗伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者适应症的关键性III期临床研究ALSYMPCA，是一项旨在评估镭-223+最佳标准治疗（BSC）vs 安慰剂+BSC用于治疗伴骨转移的症状性CRPC患者的 III期、随机化、双盲、安慰剂对照的国际研究。研究结果证实镭-223治疗骨转移mCRPC患者具有三重获益：

基于III期ALSYMPCA研究结果，国内外权威指南（NCCN 2021 v2，ESMO 2020，CUA 2019，CSCO 2021）一致推荐镭-223作为骨转移且无已知内脏转移CRPC患者的一、二线标准治疗。

您认为镭-223在中国人群中的有效性和安全性是否与ALSYMPCA中一致呢？

15397研究是一项旨在评估镭-223在亚洲伴症状性骨转移CRPC患者的疗效和安全性的多中心，前瞻性，单臂III期研究。该研究共纳入中国大陆、中国台湾、韩国和新加坡等4个国家/地区共计226例以骨进展为主的mCRPC患者，虽然该研究纳入的受试者相比ALSYMPCA研究的患者处于病程更晚期，但研究结果显示出与ALSYMPCA研究高度一致的有效性和安全性：

鉴于15397研究和ALSMPCA研究结果之间的相互验证性，镭-223在欧美、亚洲和中国人群中具有相同的有效性和安全性，是中国mCRPC骨转移患者的一、二线优选治疗方案。

中国的前列腺癌疾病负担正在持续增加，提高CRPC治疗水平是改善前列腺癌整体生存的关键手段。

新一代ARi达罗他胺治疗nmCRPC可延缓转移，改善生存，维持患者良好的生活质量，同时最大程度避免药物相互作用的发生，充分满足nmCRPC治疗目标；α粒子放射性核素镭-223是目前唯一可实现延长OS，推迟首次骨相关事件发生并改善生活质量“三重获益”的伴骨转移mCRPC治疗药物。

达罗他胺与镭-223将共同引领中国CRPC治疗进入多重获益时代，改善我国前列腺癌患者整体生存。