【肾世图卷】Journal Club - 08期

2021
09/02

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肾世风云
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「Journal Club」08期

NO.1

 运动与氧耗量

不同程度运动对射血分数保留型心衰患者峰值耗氧量的影响

???? Meta分析结果显示近一半(49%)心力衰竭患者合并慢性肾病(CKD)


???? 心力衰竭或CKD患者容易有运动不耐受和身体机能下降。对于同时存在CKD和心力衰竭的个体,该异常可能会更明显


???? 有氧运动训练来提高患者运动能力被认为是可能的有效治疗策略


???? 研究对象:180名射血分数保留型心衰患者(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)


???? 干预措施患者随机分配(1:1:1;每组n=60),分别进行高强度间歇训练(3×38min/wk,每次10分钟热身+4×4分钟间隔训练+训练间隔有3分钟恢复时间,达到80-90%的心率贮备)、中等持续训练(5×40min/wk,达到心率贮备的35-50%)指南对照(根据指南进行1次体力活动建议),为期12个月(诊所3个月,9个月远程医疗监督的家庭锻炼)

 


???? 终点观察

???????? 主要终点:3个月后摄氧量峰值(peak oxygen uptake,VO2peak)的变化,最小临床重要差异设定为2.5ml/kg/min


???? 结果

???????? 高强度间歇训练、中强度间歇训练与指南对照在3个月后V̇O2peak变化分别为1.1、1.6和 -0.6ml/kg/min,高强度间歇训练和中等持续训练之间没有统计学显着差异。与指南对照相比,两组均未达到预先指定的最小临床重要差异控制

 


???????? 从诊室的运动训练过渡到基于家庭的运动训练后,对运动方案的依从性也显着降低,从而使有益效果有限


???? 结论:与基于指南的体力活动相比,以上研究结果不支持高强度间歇训练或中等持续训练对HFpEF 患者的呼吸功能有益


???? 虽然此项研究设计良好且执行良好,但并未报告参与者的肾功能。由于肾脏疾病不是排除标准,因此只能推测部分受试者同时患有肾脏疾病,但结果外推至轻度至中度CKD患者仍需谨慎


???? 影响运动效率的因素,如潜在炎症、线粒体功能障碍和氧化应激,可作为靶点提高CKD和心力衰竭患者的运动效率。此外,应特别注意长期坚持锻炼的策略



NO.2

 类固醇治疗与移植肾  

肾移植受者早期停用激素对移植肾存活率的影响


???? 尽管学术界对肾移植后是否可以完全安全地停用激素进行了长期的讨论,但只有少数移植中心采用该策略


???? 基于此,北美和加拿大的一个工作组进行了一项长期随机研究


???? 研究对象:该试验于1999年至2002年在北美进行。包括397名活体(57%)或尸体肾移植患者,移植时年龄较轻(平均年龄46岁),移植后第一周没有出现肾功能延迟恢复或排斥反应。所有患者均处于低或中度免疫风险(peak panel-reactive抗体<50%和移植前peak panel-reactive抗体<25%)

 


???? 干预措施:移植后第7天,患者随机接受他克莫司或霉酚酸酯(MMF)维持免疫抑制治疗,移植后6个月迅速停用皮质类固醇或维持5mg/d。对于长期结果的分析,作者使用美国器官采购和移植网络(OPTN)观察试验患者术后变化,中位时间为15.8年


???? 主要终点任何原因导致的同种异体移植失败,包括死亡以及同种异体移植失功


???? 结果

???????? 长期随访后,停用皮质类固醇组中任何原因导致的移植肾丢失的未调整风险比为0.84(95%可信区间:0.64-1.12),与继续使用皮质类固醇组患者没有明显差异


???????? 由于患者死亡导致移植肾失败的风险比为0.78(95% CI,0.52-1.19),且两组之间也没有显著差异

 


???????? 移植肾的半衰期(定义为从肾移植到任何原因导致移植肾失败的时间)在继续使用皮质类固醇组为14.7年,而在停用皮质类固醇组为17.5年。两组患者的生存率没有差异


???? 基于以上研究结果,对于使用钙调神经磷酸酶和MMF的免疫抑制方案中,皮质类固醇可以安全得停用



NO.3

 3D成像与衰老研究 

高分辨率3D成像揭示了器官特异性的衰老

???? 此项研究中,研究人员分析了来自年轻和老年小鼠的十几种组织切片(包括肾脏),通过单细胞分辨率激光扫描共聚焦成3D成像进行研究

 


???? 此外,还在年轻(小于20岁)以及老年(大于70岁)人类进行补充研究。还对纯化的年轻内皮细胞和老化的内皮细胞进行了多重免疫染色和RNA测序 (RNAseq)


???? 研究证明:衰老小鼠和人肾脏的动脉和微血管密度降低,PDGFβ阳性的周细胞丢失,衰老标志物增加,但是组织低氧血症、细胞活性氧、巨噬细胞以及淋巴管密度均未改变

 


???? 对小鼠的进一步研究表明,与年龄相关的血管衰退早期,间充质干/祖细胞没有变化。在年轻小鼠的内皮细胞特异性敲除VEGFR2导致衰老增加,但并不仅限于内皮细胞。谱系追踪显示衰老小鼠的周细胞丢失和成纤维细胞增加,同样结果也见于顺铂肾损伤模型,支持周细胞向成纤维细胞转变。RNAseq数据显示Hippo和Wnt信号下调,这是衰老小鼠肾脏血管生成和内皮细胞维持所必需的,同时伴随促炎现象


???? 其他细胞更新频繁的器官,如皮肤和肠道,未表现出这些变化


???? 综上所述,这些研究表明血管受损先于其他特征性衰老细胞事件,且血管变化可诱导其他细胞衰老事件。肾脏和其他组织微环境的3D图像和相关基因表达将有助于进一步研究衰老相关的器官衰退

NO.4

 Fetuin-A与缺氧   

HIF靶标:Fetuin-A在缺氧应激下保护组织完整性

???? Barker和其同事提出了成年人疾病的胎儿起源理论,认为妊娠期不良事件导致低出生体重儿,增加成年后患心血管疾病的风险


???? 宫内生长受限(Intrauterine growth restriction,IUGR)还与出生时肾脏体积减小、肾功能加速下降以及成人慢性肾病风险增加有关


???? Rudloff及其同事通过将妊娠小鼠暴露于常压缺氧环境下,建立IUGR小鼠模型,并研究了成年期肾脏结果变化

 


???? 胎儿缺氧肾脏中诱导基因的功能聚类分析揭示编码Fetuin-A的Ahsg基因表达显著增加


???? Fetuin-A在缺氧条件下,由近端小管产生????。且发现Fetuin-A为HIF靶基因,使用Fetuin-A敲除小鼠和缺血再灌注损伤模型进行

 


???? Fetuin-A 缺乏加剧了缺氧IUGR肾脏中纤维化的进展????

 


???? 此外,Fetuin-A通过巨噬细胞极化改善炎症环境,并通过直接拮抗TGF-β1 信号减少缺氧诱导的肾纤维化


???? 一项使用缺血再灌注损伤模型的介入性研究表明,Fetuin-A补充剂降低了缺血再灌注导致的纤维化

 


???? 这项研究揭示了Fetuin-A在减轻炎症和损伤方面的重要作用。HIF诱导Fetuin-A的表达可能代表了肝外组织的一种普遍反应机制,涉及溶质跨上皮运输


???? 相比之下,之前的一项研究表明,无机磷酸盐升高会迅速激活HIF-1并诱导血管平滑肌细胞钙化。HIF是针对缺氧的主要调节信号,并激活各种途径。目前HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂已用于治疗CKD并发的贫血,我们需要关注HIF激活对患者的长期后果的影响


Ref

JAMA. 2021 Feb 9;325(6):542-551

JAMA Surg. 2021 Apr 1;156(4):307-314

3 Sci Adv. 2021 Feb 3;7(6):eabd7819

4Nat Commun. 2021 Jan 22;12(1):549


by 很咸的饭团????



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关键词:
CKD,肾脏,患者,移植,细胞,缺氧

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