两巨头发布重磅ADC研究进展,未来可期

2021
09/02

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赛柏蓝
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8月9日第一三共和阿斯利康联合宣布,T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的头对头临床试验——DESTINY-Breast03试验达到主要研究终点,显著延长患者无疾病进展生存时间(PFS)。这是全球首个与T-DM1进行头对头比较并取得阳性结果的临床研究,T-DXd有望成为全球HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的二线治疗新的标准方案。[1]

 

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。每年确诊乳腺癌病例超过200万,导致全球近68.5万人死亡。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白,表达于多种肿瘤表面,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2高表达可能与被称为HER2扩增的特异性HER2基因改变相关,通常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后相关。约20%乳腺癌患者被确诊为HER2阳性乳腺癌。

 

对于阳性乳腺癌患者,在接受抗HER2一线标准治疗后,仍有部分出现疾病进展,对于这部分患者的二线治疗,亟需更有效的HER2靶向治疗和新型联合治疗方案。此次公布的DESTINY-Breast 03试验阳性结果,无疑是打开了乳腺癌领域新局面。


01

 
头对头研究结果优,T-DXd有望成为新标准

今年国家药品监督管理局(CDE)出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见)》中提出抗肿瘤药物研发,需以临床价值为导向,以患者需求为核心。[2]在意见稿中也指出“在对照试验中,可选择阳性照药、安慰剂或最佳支持治疗作为对照”。现今T-DM1是全球HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案, 而DESTINY-Breast 03试验是由包括中国在内的全球多中心、头对头、随机、开放标签、关键III期试验,旨在评价T-DXd(5.4 mg/kg)与T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疗效。全球入组患者524例,其中中国共有16个中心加入此次研究。阳性结果不仅为我们提供了包括中国患者人群在内的循证医学依据,更为患者带来更大的获益,延长患者生命。
 
研究主要终点为基于盲态独立中央审查委员会 (BICR)评估的无进展生存期 (PFS) 。次要终点为总生存期 (OS)、基于BICR和研究者评估的客观缓解率 (ORR)、基于BICR和研究者评估的反应持续时间 (DoR)以及基于研究者评估的无进展生存期 (PFS),具体研究数据将在今年国际学术大会中公布。
 
DESTINY-Breast03临床试验中国主要研究者,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授表示,T-DM1是2013年以来国际上HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。DESTINY-Breast03研究是第一个在二线治疗中直接对比T-DXd和T-DM1的国际多中心3期临床试验。目前,该研究已宣布获得阳性结果,相较于标准二线治疗T-DM1,T-DXd可改善患者的PFS。DESTINY-Breast03研究再次点燃了医生和患者对ADC的期待,有望进一步改写晚期HER2阳性乳腺癌的实践指南,建立新的治疗标准。
 
目前,2021欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)摘要标题已经发布,包含中国入组患者的DESTINY-Breast03试验的详细数据将在2021 ESMO大会上作为LBA公布。作为大会的重磅研究,数据值得期待。我们也期待这一新型ADC进一步改写历史,惠及更多的中国HER2阳性乳腺癌患者。


02

 
尖端技术,未来可期

T-DXd是由第一三共和阿斯利康合作开发推广的一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物(ADC)。由靶向HER2的单克隆抗体组成,与曲妥珠单抗具有相同的氨基酸序列。细胞毒性药物是第一三共独立研发的DXd,是一种强效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它可以与拓扑异构酶I-DNA可裂解复合物结合,从而诱导双链DNA断裂,最终导致癌细胞凋亡。[3]
 
深究T-DXd与其他ADC之间的最大差异,首先便是高药物抗体比例 (DAR),突破限制达到理论最高值8,且确保了均质性。T-DXd每个抗体大约偶联8个细胞毒分子,通过独特的四钛连接子在血浆中稳定,并可以被肿瘤细胞中上调的酶选择性地裂解,使靶向局部递送有效载荷成为可能。据统计,已上市的ADC抗体所搭载的细胞毒性药物数量普遍分散随机,为2到5个,上面提到的T-DM1为4个。而T-DXd每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到了8个,高DAR使得T-DXd的疗效被认为是此前获批上市ADC药物2~4倍。
 
其次便是旁观者效应,具有可裂解的四肽连接子在溶酶体的作用下才能释放出DXd水解物,具有良好的亲脂性的DXd更利于穿透细胞膜双层磷脂结构,起到旁观者效应。由此可见,无论肿瘤细胞HER2表达水平如何,高细胞膜通透性可将其细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞,而且T-DXd的旁观者效应仅作用于肿瘤微环境,不会导致全身毒性。
 
正因为高DAR和旁观者效应,给大家带来了另一个惊喜便是T-DXd在HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)患者中也能发挥强效的抗肿瘤作用。临床数据表明,将HER2高表达细胞和HER2阴性细胞共培养后,T-DXd能同时杀伤HER2高表达细胞和HER2阴性细胞。目前,针对HER2低表达患者的DB-04试验正在进行中,将进一步佐证T-DXd在低表达人群中的作用和获益。
 
基于如此独特且有效的机理,T-DXd已在第50届美国盖伦奖被提名为“最佳生物技术产品”,并可能被纳入未来的外部交流。
 
T-DXd(5.4 mg/kg)已在美国、以色列、日本、欧盟、加拿大和英国获批,用于治疗既往接受过两种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。不仅仅在乳腺癌领域,美国已经获批其胃癌新适应症,成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)也认定T-DXd 胃癌适应症的突破性疗法资格。
 
目前,关于T-DXd的临床发展项目正在全球范围内进行,在肺癌、肠癌等领域的临床试验都在如火如荼进行中!这款拥有尖端技术的ADC,无疑将给带给大家对于未来治疗格局的无限畅想。

03

 
蓄势待发,共织未来



第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)带着匠心钻研的专有的DXd技术吸引了众人的目光,并在ADC药物研发的道路上拼命拓展跑道,除了上文提到的HER2 靶点的T-DXd(DS-8201),还有靶向TROP2的Dato-DXd(DS-1062),以及靶向HER3的HER3-DXd(U3-1402),在这三款核心ADC药物的助力下,第一三共完成了从心血管领域到肿瘤领域的华丽转型。而就前两款ADC药物,第一三共已经与阿斯利康达成全球合作。
 
而通过与Sarah Cannon research Institute的战略研究合作,正在开发另外三种ADC,包括DS-7300(B7-H3)、DS-6157(GPR20)和DS-6000(CDH6)。
 
未来五年,第一三共将继续深耕ADC领域,力争3款核心ADC在多个国家上市,获批多项适应证。期待第一三共的ADC进一步引领热潮,为肿瘤患者带来福音。


[1] ENHERTU® Significantly Improved Progression-Free Survival in DESTINY-Breast03 Head-to-Head Trial Versus Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer
[2] CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见)》
[3] 徐兵河教授:DESTINY-Breast03研究获阳性结果,T-DXd或将成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗全球新标准——ioncology公众号
[4] ADC研发故事11——T-DXd 旁观者效应的理性设计——ADC Academy Online公众号
[5] ASCO 2021 Highlights
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关键词:
HER2,ADC,研究,肿瘤,二线,胃癌

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