羟乙基淀粉在手术和创伤患者中的安全性与有效性

2021-08-30 17:36 古麻今醉

适当的液体管理在麻醉实践中至关重要。补液过量可致组织水肿、加重心脏负荷、影响肠道及肺功能，补液不足又可致组织灌注不足、器官功能障碍和伤口愈合延迟。

适当的液体管理在麻醉实践中至关重要。补液过量可致组织水肿、加重心脏负荷、影响肠道及肺功能，补液不足又可致组织灌注不足、器官功能障碍和伤口愈合延迟。围手术期液体管理的关键在于补液量、补液成分和种类的个体化。

由于生理分布特征差异，晶体液输注后大部分渗透至组织间隙，仅1/5左右保留于血管内。因而，若主要用晶体液补充血管内容量(例如失血)，难免要超负荷补液。围手术期最常用的胶体液是羟乙基淀粉(HES)。多项联合应用HES与晶体液进行围手术期靶向液体治疗的研究表明，联合补液较纯晶体液治疗可缩短住院时间及有创通气时间、改善肠道功能、减少并发症的发生。新一代6%HES130/0.4-0.42较老一代大分子、大摩尔取代度的羟乙基淀粉对肾功能和凝血的潜在副作用小，极具临床前景。德国血管内容量治疗S3指南依据现有的临床数据表明，HES130在围手术期安全有效。

有关HES的围手术期应用非议众多，HES的有效性和安全性需和在脓毒症患者中的应用分开思考。HES是否对危重症患者，特别是严重脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率和肾功能具有潜在负面影响？近年来研究结果参差不齐。2021年7月末，BJA杂志在线刊发有关羟乙基淀粉HES130/0.4-0.42在手术及创伤患者中应用的安全性及有效性的Meta分析，对患者肾功能、血管升压药需求及住院时间等进行了评估。麻海新知对内容重点予以解读。

方法

本研究纳入1980年至2020年6月（包括印刷版、电子出版、预印版）以英语、法语、德语或西班牙语进行的前瞻性随机对照试验（包括盲法和非盲法）。干预措施须包括分子量为130kDa，摩尔取代量为0.4或0.42的6%HES (包括HES与晶体的组合)。对照组为白蛋白、明胶、单独晶体，以及白蛋白或明胶与晶体的组合。参与标准为：手术、创伤或兼有的住院患者；接受补液治疗。排除标准为脓毒症患者，HES与其他胶体的联合。

研究者通过检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆确定(图1)。择取以下连续性变量作为终点数据：肾脏替代治疗(RRT)的持续时间、血清肌酐浓度、血清尿素浓度、血尿素氮(BUN)浓度、血管加压药使用时间、住院时间。同时记录急性肾损伤（RIFLE、AKIN或KDIGO定义）的发生频率、RRT次数、肾脏衰竭发生率、死亡率、严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)的频率、水肿和血管加压药需求。细节记录包括所使用的HES及对照液体的确切名称和浓度、补液时间和剂量、总补液量、治疗持续时间，以及是否使用目标导向治疗算法。

图1 文献筛选及纳入流程图

结果

最终纳入有关手术患者研究共88项 (图1)，创伤相关研究仅两项合格，但仅一项报告了终点，因此仅对88项围手术期研究做meta分析。

血清肌酐浓度：HES组患者血清肌酐浓度的升高明显低于各对照组(图2)。亚组分析中，HES组和白蛋白组之间的肌酐增加具有可比性。明胶组血清肌酐升高明显高于HES组。HES组血清肌酐升高显著低于晶体组（MD -3.63；95%CI -4.72~-2.53；P<0.001)。

图2 HES与各对照液体对血清肌酐的影响

AKI的发生率：HES组与所有对照组相比无明显统计学差异(图3)。亚组分析中，HES组比晶体组的AKI发生率更高（RR 1.31、P=0.004），但与非HES胶体相比，HES组AKI事件发生率较低（RR 0.77、P=0.031）。

肾脏替代治疗（RRT）：术后启动RRT并不常见。HES组0.35%（14/3966）接受了RRT治疗，对照组0.56%（24/4317，图4）。

图3 HES组与各对照液体组的AKI发生情况比较

图4 HES与各对照液体组之间的RRT比较

肾脏功能丧失与RRT发生频率：根据AKI分级将肾脏功能丧失定义为RIFLE衰竭/丧失或终末期肾病、AKIN/KDIGO第3期。HES组与各对照组的肾脏功能丧失及RRT启动频率均无统计学差异。总体而言发生率均较低（羟乙基淀粉制剂 0.9%；明胶 1.4%；白蛋白 1.2%；晶体液 0.9%）。

死亡率：所有治疗组的死亡率均相对较低。HES组死亡率为2.39%（50/2088），对照组死亡率为2.13%（49/2296），无明显统计学差异(P=0.58)。

血管加压药需求：HES组 (51.4%)较晶体组(63.4%)使用血管加压药的频率显著降低（RR 0.80; P < 0.001)。HES和其他胶体比较无统计学差异。

住院时间： HES组患者较晶体组住院时间更短(-0.38d; P<0.001)，但平均也仅缩短9h（0.38d）。HES与其他胶体之间无明显差异。

其他： 目前缺乏足够的数据对RRT的持续时间、血清尿素浓度、BUN浓度、相关AE和SAE、水肿和血管升压药使用持续时间进行统计分析。

结论

HES在围手术期应用中是安全和有效的。该meta分析的结果表明，当按照适应证使用时，静脉输注晶体液与胶体液HES进行容量替代治疗时，其临床疗效优于单纯使用晶体液。

麻海新知的述评

本研究旨在评估羟乙基淀粉制剂（HES130/0.4-0.42) 较其他胶体和晶体液再围手术期应用的安全性。在过去几十年里，胶体液的分子量和摩尔取代级进行了优化，得到新一代胶体（平均分子量约130kDa，摩尔取代级约为0.4），在围手术期目标导向液体治疗中对凝血或肾功能的安全性更好。胶体（特别是HES）和晶体液联合治疗已证明比单纯的晶体液治疗有明显优势。然而，欧洲药品管理局（EMA）在最近几年重症医学进行的三次大型试验（VISEP、6S、CHEST）后对HES的上市许可发布了限制。其中，两项在脓毒性休克患者中的研究（VISEP和6S）在研究设计和数据解释上存在较大问题，第三项CHEST试验结果显示HES组AKI率明显较低，但RRT率显著较高，得到相互矛盾的结果。应EMA的要求，欧洲麻醉与重症医学会(ESAIC)正在开展两项大型前瞻性双盲随机试验以评估手术（PHOENICS)和创伤(TETHYS）患者的安全性，目前正在进行中。

关于HES溶液对肾功能的影响讨论已久。最近一项腹部大手术患者液体复苏双盲RCT显示，晶体液和HES治疗的患者在1年后肾功能无明显差异。另一项研究显示，在接受HES治疗的心脏手术患者1年后的肾功能亦没有变化。Kammerer等对100余例接受泌尿外科大手术的患者研究显示，HES130和5%白蛋白的肾脏安全性相似。

本研究结果中，HES组较晶体组AKI发生率高，但根据AKI分级定义的肾功能丧失方面HES与对照组无统计学差异。虽然在主要终点结果方面明显获益，但围手术期应用HES不仅具有安全性，而且可减少患者血管升压药需求、缩短住院时间，与晶体联合治疗效果更好。

本研究的主要局限性在于只关注手术患者，排除了关于HES应用于危重患者的研究。此外，对一些肾功能指标尚缺乏足够的数据进行统计分析。总体而言，本Meta分析显示，基于现有数据，围手术期使用HES是安全有效的，目前没有证据表明6%HES130/0.4-0.42会导致接受外科手术患者肾功能不全、血清肌酐升高、肾衰竭或启用RRT。为进一步评估羟乙基淀粉制剂对肾功能的潜在影响，仍需要更多大型研究。

（张笑婷编译；薄禄龙评述）

原始文献：Chappell D, van der Linden P, Ripollés-Melchor J, James MFM. Safety and efficacy of tetrastarches in surgery and trauma: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anaesth. 2021;S0007-0912(21)00432-3. doi:10.1016/j.bja.2021.06.040