“抗”凝血新机制,抗11因子抗体abelacimab

2021
09/14

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凯莱英医药
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随着社会发展及国内经济水平的提升,进入21世纪后我国人群疾病谱发生了较为明显的改变,癌症、慢性病等疾病的发病率常年居高不下。其中,由于“三高“造成的心血管疾病已成为影响居民健康和寿命的重要因素。为防治心肌梗死等心血管疾病的发生,服用有效的抗凝血药物是临床治疗的首选。本文将重点介绍一款新机制抗凝血药物—抗凝血因子XI单抗abelacimab。

No.1 心血管疾病及抗凝药物

根据《中国心血管健康与疾病报告2020》,目前,中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,农村为46.66%,城市为43.81%。心血管病不仅对个人身体健康造成了巨大威胁,也对社会总体医疗成本造成了较大的经济负担。

《报告》指出,我国心血管病患病率处于持续上升阶段,推算全国冠心病患病人数1139万人。除患病人数巨大外,心血管病致死率近年来同样呈现出上升趋势(见下图)。因此,对于相关疾病的预防性治疗显得尤为重要。

血栓栓塞类疾病主要通过服用抗凝血药物进行预防和治疗,常见抗凝血药物通过影响凝血因子,阻止血液凝固过程从而达到治疗目的。常见的抗凝血药物主要有3大类:


  •  凝血酶间接抑制药,包括肝素、低分子肝素等;

  • 凝血酶抑制药,包括香豆素类(双香豆素、法华林等)、直接IIa因子抑制药(比卢伐定、达比加群等)、双功能凝血酶抑制药(水蛭素等)、直接Xa抑制药(利伐沙班、阿哌沙班等);

  • 增强抗凝作用药物,包括阿司匹林、广谱抗菌药物等。


2020年全球已上市抗血栓形成药物销售额排名前五产品信息见下图。除替奈普酶(Tenecteplase)外均为小分子药物。

在已上市的凝血抑制剂(Coagulation inhibitor)中,低分子肝素、IIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂、抗凝血酶Ⅲ、IX因子抑制剂等为最主要的靶点。

No.2 凝血因子XI与abelacimab

人体的凝血过程主要可分为外源性凝血和内源性凝血,其中外源性凝血由组织因子(TF)启动,通过因子VIIa、X、Xa、IXa、Va等一系列凝血因子的级联反应,完成凝血酶原(prothrombin)到凝血酶(thrombin)的转化(见下图左)。而在内源性凝血过程中,在前激肽释放酶(PK)和高分子量激肽原(HK)的共同作用下,以因子XII和XI为起始因子完成凝血酶原的激活(见下图右)。

在第一部分中所涉及的传统抗凝血药物的最主要不良反应即导致自发性出血等现象。而造成这一不良反应的主要原因是相关药物不仅抑制了会导致血栓生成的病理性凝血过程,同时也抑制了维持体内正常凝血功能的生理性凝血过程。这一问题不仅导致了临床用药窗口狭窄,还导致了患者用药的依从性下降。

以此为背景,开发出仅针对病理性凝血过程而不影响正常生理性凝血功能的药物成为了抗凝血药物开发的重点方向。基于遗传、流行病学和动物模型研究的启发,因子XI被发现在生理性凝血中并非必需,成为有效分离两种凝血过程的关键靶点。

以此为出发点,Anthos Therapeutics从诺华处获得了授权后,开发了以因子XI为靶点的全人源化单抗药物abelacimab。Abelacimab通过结合因子XI的催化结构域,将其锁定在不活跃的前体构象中(酶原状态,zymogen),阻止其被因子XIIa或凝血酶活化,使该药具有同时针对因子XI 及其活化形式因子XIa的双重活性。在降低凝血风险的同时,通过非耦合的凝血机制保护了生理性凝血功能。

相较于传统抗凝血药物需要每天服药的高用药频率,abelacimab仅需每月1次注射就可有效预防血栓形成,且可以减少出血风险。同时,抗体体内代谢途径避免了对肝脏、肾脏造成的压力,对有相关病症的患者更加友好。

值得一提的是,AnthosTherapeutics不仅从诺华获得了药物的授权,其还获得了后者的投资。据报道,2019年私人投资公司黑石生命科学( Blackstone Life Sciences )与诺华一起,以2.5亿美元投资成立了Anthos Therapeutics。而现任Anthos Therapeutics的CEO--John Glasspool曾在2004-2008年间担任诺华心血管领域全球负责人。

No.3 临床表现

Anthos Therapeutics开展了一项随机、平行分配、多中心、盲法分配的II期临床试验,以评估三种剂量的abelacimab(30mg、75mg或150mg)与依诺肝素(enoxaparin)相比,预防全膝关节置换术的患者术后血栓发生的疗效和安全性。主要疗效结果是静脉血栓栓塞的发生率,主要安全性结果是术后30天内出现严重或临床相关的非严重出血。

试验结果于2021年7月在新英格兰医学杂志上发表。试验结果显示,共412名接受了全膝关节置换术的患者参与了本次II期临床试验,受试者按1:1:1:1的比例分配进入不同的abelacimab剂量组或依诺肝素组。

Abelacimab可剂量依赖地增加活化部分凝血活酶时间(APTT),而依诺肝素不增加。而APTT是反映内源凝血途径的重要凝血功能检查指标。同时,因子XI活性和游离因子XI水平与abelacimab的血浆浓度呈负相关。

在安全性指标方面,abelacimab可有效降低静脉血栓栓塞发生率:30 mg abelacimab组为13%(12/102),75 mgabelacimab组为5%(5/99),150mg abelacimab组为4%(4/98),依诺肝素组为22%(22/101)。其中,75 mg和150mg剂量组显著优于依诺肝素组(P<0.001)。

abelacimab仅需每月1次注射的给药方式将会给心血管疾病患者带来全新的疾病管理体验,大幅提升患者依从性。可以预见,该产品可在未来为心血管疾病、手术后康复等临床治疗场景提供更多的药物选择空间。其独特的抗凝机制也为后续药物开发提供了新的思路。

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关键词:
心血管疾病,依诺肝素,凝血酶,抗体,XI,抗凝,血栓,剂量,诺华

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