术中目标导向液体治疗和限制性液体治疗联合加速康复外科对高危患者胸腔镜下肺叶切除术术后并发症的影响:一项前瞻性随机对照研究

2021
08/30

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古麻今醉
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目标导向液体治疗(GDFT)是一种根据患者液体反应进行个体化的补液方案

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摘要

背景:急性肾损伤(AKI)是胸腔镜下肺叶切除术术后常见并发症之一,多由术中灌注不足引起。目标导向液体治疗(GDFT)是一种根据患者液体反应进行个体化的补液方案;可降低大手术后AKI的发生率。加速康复外科(ERAS)优化围术期管理,减少术后并发症。在肺叶切除术的ERAS中,建议术中行限制性液体治疗。本研究比较术中目标导向液体治疗和限制性液体治疗联合ERAS对高危患者胸腔镜下肺叶切除术术后AKI发生率的影响。

方法/设计:这是一项前瞻性单中心单盲随机对照研究。270例接受胸腔镜下肺叶切除术的患者以1:1的比例被随机分配至目标导向液体治疗联合ERAS组与限制性液体治疗联合ERAS组。主要结果为术后AKI的发生率。次要结果:(1)肾脏替代治疗的发生率;(2)重症监护病房(ICU)住院时间;(3)术后住院时间;(4)其他并发症发生率包括:感染、急性肺损伤(ALI)、肺部感染、心律失常、心脏衰竭、非心脏手术心肌损伤(MINS)、心肌梗死。

讨论:这是第一次比较高危患者行胸腔镜下肺叶切除术术中目标导向液体治疗和限制性液体治疗联合ERAS对术后AKI发生率的研究。研究假设限制性液体治疗在降低AKI的发生率不劣于GDFT,且限制性液体治疗比GDFT更简单。

背景:

急性肾损伤(AKI)指数小时至数天内肾功能迅速恶化,其具有高的发病率和死亡率。肺叶切除术是肺癌的主要治疗方法,但术后急性肾损伤(AKI)的发生率约为5.9%,大大增加了术后机械通气时间、住院时间及术后30天死亡率。因此,降低肺叶切除术术后AKI的发生率具有重要意义。

围术期液体管理尤为重要,由于开放性液体治疗并发症多,目前已不使用;限制性液体治疗可引起器官灌注不足,导致器官功能障碍和衰竭,如AKI;目标导向液体治疗(GDFT)是根据患者液体反应进行个体化的补液方案;液体反应通过每搏量变异度(SVV)或心指数(CI)来判断。一项Meta分析指出GDFT可降低术后AKI的发生率。因此,美国加速康复协会建议在外科危重病人的手术中采用GDFT。

加速康复外科(ERAS)优化围术期干预措施,减少术后并发症,促进术后康复。2019年,加速康复外科协会和欧洲胸外科医师协会建议,限制性液体治疗作为肺叶切除术ERAS的一部分。一项回顾性研究显示限制性液体治疗与胸部手术后AKI之间没有相关性。但目前尚无对限制性液体治疗在高危患者胸部手术术后AKI发生率的前瞻性研究。

这是一项比较术中GDFT与限制性液体治疗联合ERAS对高危患者胸腔镜肺叶切除术术后AKI发生率影响的前瞻性单中心单盲随机对照研究。本研究的次要结果包括肾脏替代治疗的发生率、ICU的住院时间、术后住院时间以及其他并发症的发生率,包括感染、ALI、肺炎、心律失常、心力衰竭、MINS和心肌梗死。

方法/设计:

这是一项前瞻性单中心单盲随机对照试验;该项目已通过伦理委员会批准(XJTU1AF2019LSL-012),并在ClinicalTrials.gov注册(NCT04302467)。该试验在西安交通大学第一附属医院进行。符合标准协议项目:介入试验建议 (SPIRIT) 指南(表 1 和 SPIRIT 检查表)。入组、干预和评估的时间表基于 SPIRIT 图。

表 1:精神流程图:入组、干预和评估的时间表

t1是麻醉的开始。t2是麻醉的结束。t3为术后24h。t4为术后48小时。t5为术后7天。t6是出院或术后30天,取决于哪个先发生。

研究假设

这是一项非劣效性研究假设,假设限制性液体治疗联合ERAS方案在降低高危患者胸腔镜肺叶切除术术后AKI发生率方面不劣于GDFT联合ERAS。

参与者

纳入标准:自愿参加试验并签署知情同意书,纳入符合以下任一纳入标准的患者:

(1)年龄>70 岁 

(2)1秒内用力呼气量 (FEV1) < 60% 

(3)肺一氧化碳弥散能力 (DLCO)<60%

(4)冠心病史

排除标准:符合以下任一标准的患者不得入组:

(1)患者拒绝参加

(2)合并肾功能不全:肌酐>176 mol/L 和/或血尿素氮 (BUN) > 7.1 mmol/L

(3)合并心脏功能障碍:NT-proBNP > 300 ng/L

(4)合并全身或局部感染 

(5)严重脱水、营养不良:白蛋白 < 30 g/L 和/或血红蛋白 < 100 g/L

(6)对羟乙基淀粉过敏

伦理、同意和许可 

经培训后的研究助理对择期行胸腔镜肺叶切除术患者进行筛选。在参加研究之前,麻醉医师获得参与者本人或其委托人的知情同意。

随机化和盲法 

采用Microsoft Excel生成的随机数字按1:1 的比例将参与者随机分至GDFT组或限制性液体治疗组(图 1)。

由一名未参与本研究的助理执行随机化。分配细节将保存在标有序列号的密封信封中,除麻醉医师外,所有参与者均不知情。在麻醉诱导前,由麻醉医师打开信封。数据评估和分析由独立的统计人员监督进行。患者、收集数据的临床研究人员以及术后随访的团队对分组分配均不知情。

严重的不良事件包括过敏性休克、心脏骤停和致残。如发生严重不良事件,必要时中断干预,对患者进行随访,揭盲,将事件报告给机构审查委员会,并对因参与试验而受到伤害的人进行补偿。医疗数据仍将被收集和分析。如果发生一般不良事件,患者无需揭盲。

图1:实验流程图

终止和退出

围术期全程保护参与者的利益。参与者将始终留在试验中,除非自己退出试验。如果参与者的安全受到影响或手术计划意外改变,应中断干预措施(研究人员无权决定参与者的退出)。保持对退出的参与者随访,收集退出前的数据并进行分析。

保密

只收集实验数据,不会收集参与者的私人信息。进行数据分析前,保密数据,并在研究完成后加密存储2年。

干预措施

所有参与者进行呼吸功能锻炼,鼓励戒烟(未戒烟的患者同样参加研究),并改善术前营养状况。术前禁食固体食物6小时,禁食水2小时。全身麻醉诱导采用舒芬太尼、丙泊酚、罗库溴铵,无需术前用药,持续输注丙泊酚、瑞芬太尼,间断注射罗库溴铵维持。手术期间将使用双腔气管插管进行单肺通气,术中采用肺保护性通气策略。潮气量为4-6mL/kg(理想体重),呼气末正压根据个体呼吸力学调整,通常在5-10cmH2O范围内。在双肺通气前行25cmH2O肺复张30秒。全身麻醉诱导后,在超声引导下进行椎旁神经阻滞。术后镇痛采用患者自控镇痛和口服镇痛药。尽早恢复饮食,尽早下床活动。

在GDFT组中,桡动脉导管连接FloTrac/Vigileo传感器,并持续监控SVV和CI。当SVV>13% 时,用2mL/kg/h的醋酸钠林格氏溶液维持液体,并在5分钟内输入4 mL/kg羟乙基淀粉注射液。如果 SVV低于13%,暂停输注。如果SVV仍大于13%,CI大于2.5 L/min/m²时给予去氧肾上腺素100μg, CI小于2.5 L/min/m²时给予多巴胺1mg。当SVV <13%,但平均动脉压 (MAP) < 65 mmHg 时,给予8μg去甲肾上腺素。每10分钟重复测量一次血流动力学状态(图2)。

图2  GDFT组的液体治疗过程

在限制性液体治疗组中,输注2mL/kg/h醋酸钠林格氏溶液和羟乙基淀粉注射液以补充失血量,羟乙基淀粉注射液与失血量的比例为1:1 (mL)。必要时给予去甲肾上腺素(0.01–0.1 μg/kg/min)维持MAP >65mmHg,根据经验调整输液速度。

我们尽最大努力提高试验实施的依从性,包括对麻醉医师、手术室护士和专科护士的培训。

测量

未参与研究的助理分析结果。主要结果是术后48小时AKI的发生率。次要结果包括:1.术后30天肾脏替代治疗的发生率;2.术后ICU住院时间;3.术后住院天数;4.术后24小时内ALI发生率、术后48小时内心脏衰竭发生率、术后7天内MINS、心肌梗死发生率、术后30天内感染、肺炎、心律失常等其他并发症发生率

主要结果和次要结果的定义

AKI定义为术后48h内血肌酐增加0.3 mg/dL (26.5 μmol/L)或较原先水平增高50%。

ALI定义为术后24h内氧分压/吸入氧浓度(PaO2/FiO2)<300 mmHg,合并双肺浸润,排除心源性肺水肿。

肺炎定义为胸部X线检查中存在新发、进行性或持续性浸润、实变和空洞影。同时具备以下特性之一:(1)体温>38 °C,排除其他原因;(2)白细胞计数<4×109/L或>12×109/L;(3)年龄超过70岁,无其他明确原因所致的精神状态改变。并具备以下两种以上特征:(1)新发脓性痰,痰液性状改变,呼吸道分泌物增多,或气管内吸痰需求增加;(2)新发或进行性咳嗽、呼吸困难、呼吸急促;(3)出现啰音或支气管呼吸音;(4)气体交换障碍。

心力衰竭定义为NT-proBNP>450 ng/L(年龄<50岁)或NT-proBNP>900 ng/L(年龄>50岁)。

MINS定义为术后7天内cTnT>0.03 ng/mL和/或ck-MB>8.8 ng/mL。

心肌梗死定义为cTnT 升高,至少合并一种缺血症状:(1)新发或推测新发的Q波;(2) ST段或T波的形态改变;(3)新发左束支传导阻滞;(4)新发或推测新发的局部室壁运动异常。 

样本量

本研究的样本量通过双侧检验计算得出检验效能为0.8,α误差为0.05。考虑到10%的失访率,每组需要138例患者。使用PASS估计样本量。

数据收集和管理

使用病例报告形式收集数据。所有数据安全保密于西安交通大学附属第一医院内置服务器中。所有数据均由西安交通大学第一附属医院数据监测委员会(DMC)进行监测。

统计分析

使用SPSS统计软件进行分析。计数资料使用平均数±标准差表示。计量资料使用数字和百分比表示。由于AKI的发生率较低,采用Fisher精确检验比较两组的主要结果(术后AKI的发生率)。采用独立样本t检验对连续数据进行检验,采用Pearson卡方检验对分类数据进行检验。所有的统计检验都是双向的。P值<0.05为差异有统计学意义。 

讨论:

AKI是一种严重的并发症,其发病率和死亡率均高。近年来有多种诊断肾功能减退标准,在此项研究中,使用KDIGO指南中AKI诊断标准,更早期识别AKI。我们选择高危患者的原因是高龄、低FEV1和冠心病都是胸部手术后AKI的危险因素,胸腔镜肺叶切除术术后并发症在高危患者中更常见。

理想的术中液体输注是避免术后并发症的主要因素。MAP、中心静脉压、尿量与液体管理的血流动力学目标具有较小的关系性。GDFT基于功能性血流动力学变量的测量,能够精确地指导液体管理。GDFT还可降低各种手术术后并发症的发生率。在本研究中,我们使用SVV和CI来监测患者的液体反应和心功能,通过大量输液时SVV的变化来判断液体反应。当无液体反应时,使用血管活性药物来维持心脏功能和血压正常。SVV和CI可通过使用FloTrac/Vigileo传感器的动脉波形获得;有经验的麻醉医师能准确地解读参数并做出正确的干预,因此不同的麻醉医师之间可能存在一定的偏差。

限制性液体治疗可以降低胸外科手术急性肺损伤的发生率。但术中限制性液体治疗可引起低血容量、低血压和器官低灌注,肾脏低灌注是引起AKI的原因之一。胸外科ERAS的实施减少术前脱水。在我们的研究中,使用去甲肾上腺素维持MAP>65mmHg,抵消因麻醉药引起血管舒张所致的相对低血容量。因此,限制性液体疗法联合ERAS在肺叶切除术中是安全可行的,并且比GDFT更简单,为肺叶切除术术中液体管理提供一个更简单的参考方案。

围手术期液体管理是影响患者术后转归的重要因素之一,也是ERAS中的重要环节之一。合理的液体治疗可以有效维持循环血容量的稳定,维持组织氧供需平衡,减少术后并发症的发生。目前液体管理具有开放性液体治疗、限制性液体治疗及GDFT三种方案,由于开放性液体治疗具有多种并发症不再提倡使用。限制性液体治疗导致血容量不足,组织灌注不足,急性肾损伤的发生率较高。本研究在肺叶切除术患者中采用限制性液体治疗联合ERAS与严格限制性液体治疗不同,在ERAS管理下,缩短术前禁食水时间,降低术前血容量不足的发生率;联合去甲肾上腺素维持平均压于正常范围内的限制性液体管理与GDFT联合ERAS之间对AKI的发生率无明显差异,而且更具有操作简单之优点,在某些特殊患者管理中具有优势,为临床术中液体管理提供依据。GDFT是通过实时监测血流动力学指标来实施个体化补液,同时联合小剂量血管活性药物,使心脏前后负荷、血管张力达到最优化,保证组织器官灌注及氧供,从而改善预后。GDFT临床价值已得到证实,尤其在风险较大的危重、老年患者中,其临床价值更加突出。本实验基于FloTrac/Vigileo,持续监控SVV和CI为指标,这两个指标也存在局限性,只适用于接受机械通气(潮气量>8ml/kg)且无心律失常的患者。近年来,随着可视化技术的普及,超声在液体治疗反应性的运用研究中成为热点。经食道超声心动图具有无创、迅速、准确、不受手术操作干扰等优势,已广泛应用于可监测多种血流动力学指标,其中以纠正左室射血时间(LVETc)准确性最高,其是反映心脏前负荷的敏感指标,可以作为血流动力学动态指标指导临床治疗。本实验在液体治疗中使用羟乙基淀粉注射液,其本身对肾功能的影响存在分歧,作者并未论述其是否干扰实验结果。

随着ERAS的有效实施,越来越多的研究提示限制性液体治疗与GDFT对术后转归无明显差异性,甚至略占优势。由于对两种补液方案的比较在不同研究中试验对象的选择、参数的使用、实验设计等方面不同,得出结论不同,因此,如何最佳选择液体管理,仍需进行大量的前瞻性、大样本、多中心的随机对照临床试验来进一步确定其优劣,以更好地指导围术期液体治疗。

编译:冯允  陈勇

审校:喇宏玲

点评:苏涛

原始文献

Guan, Z; Gao, Y; Qiao, Q; et al.Effects of intraoperative goal-directed fluid therapy and restrictive fluid therapy combined with enhanced recovery after surgery protocol on complications after thoracoscopic lobectomy in high-risk patients: study protocol for a prospective randomized controlled trial.[J].Trials.2021,22(1):36.

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关键词:
液体,治疗,发生率,限制性,术后

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