蔡清清教授：P-GEMOX序贯放疗治疗早期结外NK/T淋巴瘤的大型研究

今天分享的文献是蔡清清教授作为通信作者的一篇文章，8月27日发表于《American Journal of Hematology》，题目为“Sequential P-GEMOX and radiotherapy for early-stage extranodal natural killer/T-cell lymphoma: a multicenter study”。

文中，作者评估了P-GEMOX (培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂)序贯放疗方案，用于中国6家医院共202例新诊断早期结外鼻型NK/T淋巴瘤（ENKTL）的疗效和安全性，这项研究也是特定化疗联合放疗治疗ENKTL的最大型研究。

研究设计

P-GEMOX给药流程：培门冬酶2000 IU/m2肌肉注射给药，D1；吉西他滨1000mg/m2静脉给药，D1和D8；奥沙利铂130mg/m2静脉给药，D1。21天为一周期。

患者在获得≥SD缓解后进行放疗。患者接受的放疗为调强放疗 (intensity-modulated radiation therapy，IMRT) 或容积弧形调强放疗(volumetric-modulated arc radiotherapy，VMAT)。

结果

患者

研究纳入了2010.1-2019.12期间6家医院诊断的202例早期ENKTL患者，具体情况见下表

治疗和缓解

P-GEMOX中位治疗数是4周期(2-6)。7例患者在化疗后PD，其他195例均接受了放疗，放疗患者中IMRT和VMAT的比例分别为91.8%和 8.2%，中位放疗剂量54.6Gy(50.4-54.6 Gy)。

P-GEMOX诱导化疗后的ORR为94.1%，其中63.9%获得CR，30.2%获得PR，5例SD，7例PD并接受二线治疗。

PR的61例患者中有65.6% (40/61)在放疗后获得CR，SD的5例患者在放疗后有3例获得PR。

整体来说，化疗联合放疗的ORR为96.0%，其中83.2%获得CR。

进行亚组分析发现，广泛原发肿瘤患者在P-GEMOX化疗后CR率更低(P=0.035)。在Logistic回归模型发现广泛原发肿瘤(P=0.035)、ECOG-PS (P=0.090) 和循环EBV-DNA (P=0.054)可以作为独立预测因素精确预测缓解，但它们均与P-GEMOX化疗后的高CR率无关。

生存结局和预后因素

中位随访44.1个月，中位PFS和OS均未达到，3年PFS和OS率分别为74.6%和85.2%，预估5年PFS和OS率则分别为65.9%和80.5%。中位EFS未达到，3年EFS和5年预估EFS分别为74.7%和66.5%。

中位至首次缓解的时间为1.47个月(1.41-1.53)，中位DOR未达到，3年DOR为77.0%。

单变量分析发现，ECOG-PS(P<0.001)、广泛原发肿瘤 (P<0.001)和循环EBV-DNA (P=0.025)均与PFS显著相关。作者进一步对存在184例EBV-DNA的数据进行多变量分析。在多变量Cox回归模型分析发现，ECOG-PS (HR 3.042, 95%CI 1.468-6.306, P=0.003)和广泛原发肿瘤(HR 3.660, 95%CI 1.820-7.359, P<0.001)是PFS的独立预测因素。

OS方面，单变量分析发现，年龄(P=0.008)、ECOG-PS(P<0.001)、广泛原发肿瘤(P=0.001) 和循环EBV-DNA (P=0.022) 与OS显著相关。在184例患者中对上述因素进行多变量分析，发现广泛原发肿瘤(HR 3.825, 95%CI 1.442 -10.148, P=0.007)和ECOG-PS (HR 3.983, 95%CI 1.678-9.457, P=0.002)是OS的独立预测因素。

中位至下次治疗时间未达到，3年至下次治疗率为74.5%。53例PD患者中有43例收集到了挽救治疗信息。挽救治疗包括含天冬酰胺酶方案(N=13)、非天冬酰胺酶化疗方案(N=5)、PD-1/西达苯胺方案(N=21)和其他(包括PD-1、弥托蒽醌和selinexor，N=4)，且4组之间OS没有差异(P=0.415)。

安全性

治疗诱发的不良事件(TEAEs)见下表

共有200例（99.0%）患者发生了TEAEs且多为1-2级。发生率>10%的3-4级血液学TEAEs包括中性粒细胞减少 (24.8%)和血小板减少(15.3%)。非血液学TEAEs方面，所有级别的转氨酶升高、高胆红素和低纤维蛋白血症的发生率分别为65.8%、3.7%和58.4%但多为1-2级。

此外，有4例患者发生1-2级胰腺炎。放疗的195例患者中，黏膜炎/口腔炎发生率较高，且3-4级的发生率达12.8%。

绝大多数TEAEs可控，可通过相应干预和推迟化疗予以改善，仅有4例患者因严重毒性（2例4级中性粒细胞减少，1例3级呕吐，1例3级转氨酶升高）中止P-GEMOX化疗并启动放疗。

没有发现治疗相关的死亡或新的安全性信号。

  讨论

本研究是特定化疗联合放疗治疗ENKTL的最大型队列研究，研究发现P-GEMOX序贯放疗的ORR可达96.0%，其中83.2%获得CR；3年PFS和OS率分别为74.6%和85.2%。

本研究的缓解率和长期生存结局与先前早期ENKTL研究的结果类似，包括序贯放化疗、CCRT（同步放化疗）和三明治（夹心）放化疗法

安全性方面，P-GEMOX序贯放疗的毒性可接受且可控，且本研究发现的毒性和其他治疗早期ENKTL研究中P-GEMOX或含培门冬酶的放化疗方案类似（具体数据汇总见原文）。

序贯放化疗较CCRT有优势，首先，部分新诊断ENKTL患者存在全身症状如高热等，而化疗可以快速且有效的缓解上述症状；其次，化疗较RT可及性更高，尤其是在类似中国这样医疗资源不均衡的国家；再次，RT引起的黏膜炎和口腔炎可能对于患者的营养状况带来负面影响，导致无法安全的给予化疗药物。

本研究中7例患者在P-GEMOX化疗期间进展，另外有约1/4的患者在3年内复发，可见对于早期ENKTL患者的PFS仍有提高空间。先前一项研究作者证实了PD-1抑制剂联合P-GEMOX治疗晚期ENKTL的初步疗效，ORR可达88.9% (77.8% CR)且安全性可控。因此作者启动了一项3期研究，在新诊断早期ENKTL患者中对比P-GEMOX序贯放疗和/或PD-1。

总结  

本回顾性研究证实，P-GEMOX序贯放疗的疗效很有前途且毒性可控，可以作为早期ENKTL的有效选择。