靶向蛋白降解技术,礼来16亿美元合作开发LYTAC

2021
08/30

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柏思荟
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8月25日,礼来宣布与Lycia达成合作,利用Lycia的溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)蛋白质降解技术发现、开发和商业化新型靶向疗法。溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)靶向蛋白降解(TPD)是一种有效性的,高度选择性的诱发蛋白降解方式。与泛素化蛋白降解系统类似,溶酶体途径也是细胞内回收蛋白的重要方式。

8月25日,礼来宣布与Lycia达成合作,利用Lycia的溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)蛋白质降解技术发现、开发和商业化新型靶向疗法。此次合作,礼来将支付3500万美元首付款与超过16亿美元的开发和商业化里程碑款。根据协议条款,两家公司将利用Lycia的 LYTAC 技术创新开发多达5个靶点的新型疗法,旨在解决礼来重点治疗领域中目前难点问题,包括免疫学和疼痛学领域。礼来将全权负责候选药物的临床前开发及临床研究,并在该协议开发药物获得上市许可后的全球商业化独家许可。

LYTAC是由斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授发明,她是Lycia Therapeutics的科学创始人。据悉,该技术的发明有望拓展目前小分子或抗体难以治疗的疾病方法,通过靶向难于用传统小分子抑制剂靶向的细胞外蛋白和分泌蛋白,用于治疗一系列难以治疗的疾病。


溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)

靶向蛋白降解 (TPD) 是一种有效性的,高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来,以 PROTAC为代表的TPD技术的研究如火如荼。PROTAC主要降解的是胞内蛋白,实际上,有40%的基因产物为胞外和膜相关蛋白,如生长因子、细胞因子和趋化因子,它们在多种疾病 (如癌症和炎症) 中引发异常信号传导。而近两年新发现的TLYTAC技术,特色是其可以靶向降解定位于细胞膜外或者细胞膜上的蛋白。

2020年6月29日,Nature杂志在线发表了斯坦福大学Howard Hughes Medical Institute的Carolyn R.Bertozzi教授课题组一篇名为《Lysosome-targeting chimaeras fordegradation of extracellular proteins》的研究论文,提出了该项蛋白靶向降解技术LYTACs:

LYTAC技术利用溶酶体途径实现蛋白的靶向降解。与泛素化蛋白降解系统类似,溶酶体途径也是细胞内回收蛋白的重要方式。CI-M6PR是一个多结构域跨膜糖蛋白,主要定位于细胞膜上和高尔基体膜上,它介导了溶酶体酶的分选和转运过程。例如,新合成的溶酶体水解酶会被6磷酸甘露糖(M6P) 残基修饰,修饰后的M6P残基会被CI-M6PR识别并转运至溶酶体。除了溶酶体酶外,CI-M6PR还能够介导其它被M6P修饰的蛋白转运至溶酶体降解的过程。由于CI-M6PR在细胞膜上大量分布,那么我们有理由相信,如果设计一个分子将CI-M6PR与靶蛋白连接到一起,那么CI-M6PR可能会将靶蛋白转运至溶酶体中并降解。根据上述原理,研究人员设计了如下模式的LYTAC分子:

LYTAC分子一端为特异性结合靶蛋白的抗体或小分子,另一端为连接着多个M6P基团的长链。当抗体或小分子与细胞膜外或细胞膜上的靶蛋白结合后,M6P基团会被CI-M6PR识别,CI-M6PR会将自身结合的蛋白转运至溶酶体进而完成蛋白的降解过程:

该研究对EGFR、PD-L1、CD71等细胞膜表面的热门靶点进行了验证。结果显示,经过合理设计的LYTAC分子能够迅速降解上述膜蛋白。


小结

除了火热的PROTAC技术外,自2019年以来,蛋白降解技术领域先后出现LYTAC、自噬靶向嵌合体(AUTAC)、自噬-栓系复合物(ATTEC)    等三项技术。与PROTAC相比,它们略显稚嫩,但目前此类技术已经吸引圈内人的目光,未来发展值得期待。

参考文献:

1.https://www.biospace.com/article/releases/lilly-and-lycia-therapeutics-enter-into-strategic-collaboration-to-discover-and-develop-novel-lysosomal-targeting-chimera-lytac-degraders/


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关键词:
溶酶体,蛋白,靶向,技术,降解

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