又一潜在靶标,药企相继布局

2021
08/30

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SHP2抑制剂研发进展格局一览。



近日,南京大学生命科学院孙洋/徐强/陈迪俊团队合作发现结肠癌免疫逃逸新机制,SHP2在巨噬细胞中抑制STING-TBK1-IRF3通路进而下调Ⅰ型干扰素信号促进肿瘤免疫逃逸,靶向抑制SHP2可上调干扰素信号进而重塑肿瘤微环境实现对结肠癌的治疗。

 

SHP2作为肿瘤治疗的潜在靶标,近年来已吸引一批制药企业相继布局,包括诺华制药、Revolution Medicines、加科思等。本文将重点梳理SHP2抑制剂的研发格局,并分析相关药物的临床数据。

 

SHP2靶点简析 


SHP2是一种由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP),是RAS信号通路中的重要调节因子。PTP和蛋白酪氨酸激酶(PTK)协同作用以控制酪氨酸的细胞间磷酸化,从而调控细胞的生存、生长、迁移、分化和代谢等一系列活动。SHP2可将胞内信号通过多个上游受体酪氨酸激酶(RTK)向下传导至RAS,使RAS脱磷酸化,进而增强其与效应蛋白RAF的结合,激活下游MEK/ERK信号通路。作为重要的信号转导节点和调节因子,SHP2可促进癌细胞生存和增殖,并在多种癌症类型中发挥重要作用。

 

此外,SHP2是PD-1信号传导的下游分子,参与T细胞抑制性信号的传导,不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。有研究表明,通过抑制SHP2可抑制PD-(L)1的信号传导,激活T细胞受体,进而促进CD8+ T细胞功能。因此,SHP2抑制剂能阻断RAS信号通路的传导并激活机体免疫,具有抗肿瘤免疫的潜力,有望增强或替代其他药物阻断免疫检查点及促进抗肿瘤微环境。

 

尽管SHP2具有潜在的肿瘤治疗作用,但PTP抑制剂的药物研发始终充满挑战,主要原因在于PTP酶活性位点的高度极性和保守性。早期SHP2抑制剂的研发主要集中在正构位点,但由于磷酸酶活性位点的高度保守、极性和带电环境,靶向磷酸酶催化域的抑制剂存在效价低、选择性低和药物特性差等不足。在随后的药物设计中,科学家通过开发SHP2别构位点的抑制剂,避开传统的磷酸酶催化域,提高了药物的口服生物利用度和透膜性,实现了SHP2抑制剂的突破。


SHP-2介导RAS-MARK信号通路


(二)SHP2抑制剂一览 

 

目前,全球尚无SHP2抑制剂获批上市,临床进展居前的包括诺华的TNO155、Revolution Medicines的RMC-4630、加科思的JAB-3068等,国内布局SHP2抑制剂的企业包括加科思、诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等。

 

(1)TNO155是由诺华研发的首款选择性、口服、别构SHP2抑制剂。诺华首先利用全长的SHP2酶筛选出抑制SHP2活性的小分子化合物,随后使用截短的SHP2蛋白排除靶向磷酸酶催化域的化合物,最后获得靶向非磷酸酶催化域的别构抑制剂(TNO155)。

 

在2021年ASCO上,诺华披露了TNO155实体瘤适应症的Ⅰ期临床试验初步结果。截至2020年10月,试验共纳入118名受试者,SD达20%,中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者(109/118)退出了试验,其中,80%(94/109)的患者出现PD,5%(6/109)由于不良事件。3级及以上不良事件包括血小板计数下降(4%)、腹泻(3%)、中性粒细胞计数下降(3%)等。总体来说,TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观。

 

除了单药疗法外,诺华正在探索TNO155与其他药物的联用方案。考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限,或许联用方案是未来的开发重点。2019年,诺华宣布与Mirati Therapeutics公司达成合作协议,将在临床试验中评估TNO155与MRTX849联用治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的疗效。临床前数据表明,KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用可通过互补作用机制提高抗肿瘤疗效。TNO155其他的联用方案包括与纳扎替尼(第三代EGFR TKI)、spartalizumab(PD-1单抗)、ribociclib(CDK4/6i)联用等。

 

TNO155作用机制

数据来源:诺华

 

(2)RMC-4630是由Revolution Medicine/Sanofi联合研发的一款口服SHP2别构抑制剂,对于SHP2依赖型RAS信号突变存在抑制作用。2020年AACR披露了RMC-4630的Ⅰ期早期临床研究数据,接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率(DCR)为67%,KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%。此外,在KRAS G12C突变肺癌患者中,出现一例PR。

 

安全性方面,RMC-4630最常见的3级及以上不良事件包括血小板减少(14.3%)、贫血(12.2%)、高血压(8.2%)等。早期数据表明间断给药较每日给药提升了药物的耐受性,不良事件显著降低。

 

从早期的临床结果看,RMC-4630单药治疗KRAS突变NSCLC,尽管疗效可能优于TNO155,但亦难以令人满意。联用方案同样可能是挽救RMC-4630的关键出路,2019年,Revolution与安进合作,就RMC-4630与AMG510联合疗法展开临床研究,有意思的是,两款SHP2抑制剂各携手一款KRAS G12C抑制剂展开角逐,共上演一出好戏。此外,RMC-4630联用考比替尼(MEK抑制剂)正处于Ⅰb/Ⅱ期临床研究,联用帕博利珠单抗的临床研究也在进行中。

 

(3)JAB-3068和JAB-3312是由加科思研发的SHP2别构抑制剂,可作为RAS信号通路及PD-(L)1信号通路引发的癌症的潜在治疗。与其他SHP2抑制剂相比,JAB-3068与JAB-3312具有对SHP2功能的高效选择性抑制、恢复抗肿瘤免疫活性等优势,有望显著抑制肿瘤生长。

 

高效选择性抑制:在SHP2酶活性检测中,JAB-3068对SHP2产生了良好的效力,IC50为36.9nM。JAB-3312的抑制作用更为明显,IC50仅1.49nM。此外,JAB-3068和JAB-3312可选择性抑制SHP2磷酸酶,对其它21种磷酸酶无活性。

 

恢复抗肿瘤免疫活性:在细胞试验中,JAB-3068具有与PD-(L)1抗体类似的功能,促进外周血单核细胞分泌IL-2,IL-2可驱动T细胞生长并诱导Treg分化。此外,在TME中,JAB-3068不仅令CD8+ T细胞表面的PD-1表达减少,而且降低了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润,解除TME的免疫抑制。

  


JAB-3312在KRAS突变型及RTK驱动肿瘤模型中的抗肿瘤活性

数据来源:加科思

 

公司招股说明书披露了JAB-3068的Ⅰ期临床数据,截至2020年7月,在可评估的23名患者中,SD达39.1%(9/23)。其中,11名患者曾接受过PD-(L)1治疗,6名患者使用JAB-3068后达到SD。安全性方面,3级及以上TRAE达34.4%,主要包括血小板减少、AST、ALT升高等,八名患者因TRAE终止治疗。考虑到300mg QD组实现了63.6%的SD,Ⅱ期临床RP2D预计采用300mg的剂量。



JAB-3068 Ⅰ期试验数据

数据来源:加科思


根据JAB-3312在美国开展的一项Ⅰ期试验,JAB-3312单药治疗实体瘤的DCR达50%(6/12)。安全性方面,3级及以上TRAE发生率达26.7%,包括贫血(13.3%)和PLT减少(13.3%)。除了单药疗法外,公司计划开展JAB-3312和PD-1单抗、JAB-3312和RTK抑制剂(如EGFR和ALK抑制剂)、JAB-3312和CDK4/6抑制剂的联用方案。

 

(4)国内除了加科思重点布局SHP2抑制剂外,诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等亦针对这一靶点展开研究。

 

SH3809是圣和药业自主研发的SHP-2小分子抑制剂,通过体外酶活性抑制试验和人非小细胞肺癌细胞等药效评价时间,证实了SH3809具有抑制SHP-2酶活性并抑制肿瘤生长的作用。2021年1月27日,SH3809获NMPA临床试验许可。

 

7月2日,奕拓医药的SHP-2变构抑制剂ET0038获临床默示许可,逆开发用于治疗MARK信号通路异常的晚期实体瘤。7月28日,诺诚健华SHP2变构抑制剂ICP-189新药研究申请获NMPA受理,在临床前研究中,ICP-189显示出理想的类药性和良好的耐受性。


目前,全球尚无SHP-2抑制剂获批上市,诺华、Revolution Medicines、Relay Therapeutics等公司相继布局,国内加科思、诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等亦深耕于这一领域。从目前披露的临床数据看,SHP-2抑制剂单药治疗RAS突变癌症疗效有限,未来联用方案或是开发重点,如联用KRAS G12C抑制剂、RTK抑制剂、CDK4/6抑制剂、PD-(L)1单抗等。



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专栏作者/多肉君

生物医药产业深度思考者。


来源:思齐俱乐部

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关键词:
SHP2,KRAS,抑制剂,药企,肿瘤,细胞,数据,医药,药物

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